郭曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

在頭頸部腫瘤中，鼻咽癌是一個(gè)比較特殊的類型，具有與其他頭頸部鱗癌不同的發(fā)病因素和腫瘤生物學(xué)行為。近年來，隨著同期放化療和調(diào)強(qiáng)放療在鼻咽癌治療中的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的局部控制率得到了明顯的改善。因此，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌治療失敗的主要原因，本文對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)性治療進(jìn)行闡述。

1 高危人群

除了大約5%～10%的鼻咽癌發(fā)病時(shí)就發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移外，大部分患者就診時(shí)的疾病分期為早期(Ⅰ/Ⅱ期)或局晚期(Ⅲ/ⅣA/ⅣB期)，放療是主要的治療手段。在Leung等［1］對(duì)超過1 000例患者的大樣本回顧性研究中，腫瘤分期與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率線性相關(guān)。ⅣA和ⅣB期患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率分別為40%和47%，直接導(dǎo)致了5年生存率不足50%。在Cheng等［2］的研究中，即便治療方案采用了積極的同期放化療和輔助化療的模式，T4和N3仍是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)度分別是T1～3和N0～2患者的4倍和3.4倍。近年來，隨著調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用，使得鼻咽癌的治療效果特別是局部控制率有了一定的提高，但對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響微乎其微。Lai等［3］分析了1 276例接受放療的鼻咽癌患者后發(fā)現(xiàn)，接受普通二維放療和調(diào)強(qiáng)放療的患者5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為82.6%和84.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.395)。對(duì)于局晚期鼻咽癌患者，在放療同期聯(lián)合以順鉑為主的化療成為標(biāo)準(zhǔn)，但同期放化療的優(yōu)勢(shì)也主要體現(xiàn)在局部控制率上。在Xiao等［4］近期發(fā)表的前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，81例局晚期(Ⅲ/ⅣA期)鼻咽癌患者接受了IMRT聯(lián)合順鉑的治療，結(jié)果顯示，雖然5年生存率為74.5%，但在治療失敗的20例患者中，70%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，局晚期鼻咽癌特別是ⅣA/ⅣB期患者是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危人群，局部治療后應(yīng)加強(qiáng)這方面的隨訪，而在治療干預(yù)上初步的證據(jù)顯示誘導(dǎo)化療可能有所幫助［5］。

2 預(yù)后因素

鼻咽癌一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，理論上就成為不可治愈性的疾病，但明確患者的預(yù)后因素有助于判斷預(yù)期生存和制定合適的治療方案。Toh等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白< 12 g/dL、PS≥2、無病生存期< 6個(gè)月或初診即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的獨(dú)立不良預(yù)后因素。經(jīng)過相應(yīng)的權(quán)重評(píng)分，低危患者的中位生存期可達(dá)到19.6個(gè)月，而高?；颊邇H為7.9個(gè)月。此外，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目也影響預(yù)后。Hui等［7］的研究顯示，僅有肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較好，其中位生存期長(zhǎng)達(dá)3.9年，顯著優(yōu)于僅有肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移的患者。除了臨床特征以外，化療后EB病毒的清除速率在Wang等［8］的研究中也成為獨(dú)立的預(yù)后因素，該研究分析了晚期鼻咽癌患者化療后1個(gè)月內(nèi)的血清EB病毒DNA水平變化，雖然絕對(duì)下降水平對(duì)預(yù)后沒有預(yù)測(cè)作用，但其清除半衰期卻與完全緩解率和總生存期具有相關(guān)性。綜上所述，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌仍是相對(duì)異質(zhì)的疾病，尤其對(duì)于不含高危因素的患者，應(yīng)進(jìn)行積極治療。

3 一線化療

在所有頭頸部腫瘤中，鼻咽癌是對(duì)化療最敏感的類型，但由于缺乏Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案仍不確定。目前，臨床上常用的一線化療方案組合多采用鉑類(順鉑或卡鉑)分別聯(lián)合氟脲嘧啶、紫杉類或吉西他濱。

PF方案(順鉑聯(lián)合5-FU)是最常用的一線化療方案，但由于鼻咽癌患者放療后的口腔狀況欠佳，使得很多患者無法耐受持續(xù)滴注5-FU導(dǎo)致的口咽黏膜反應(yīng)。此外，持續(xù)滴注5-FU需進(jìn)行中心靜脈導(dǎo)管留置，并且滴注時(shí)間通常為96～120 h，這極大影響了患者接受化療的便利性?？ㄅ嗨麨I是一種口服的5-FU的前體藥物，其在胃腸道腫瘤中已被證實(shí)能夠有效替代持續(xù)滴注5-FU，而其口腔炎的發(fā)生率遠(yuǎn)低于5-FU。在Li等［9］的前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)中，報(bào)道了使用卡培他濱聯(lián)合順鉑(劑量：卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天，順鉑80 mg/m2，第1天，每3周重復(fù))治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的研究結(jié)果。在入組的48例患者中，該方案取得了6.2%的完全緩解率和56.3%的部分緩解率，其中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為7.7和13.3個(gè)月。該方案的耐受性良好，最常見的3、4級(jí)毒性為白細(xì)胞下降(14.6%)，而手足綜合征和口腔炎的發(fā)生率僅為4.2%和6.3%。Won等［10］的研究使用較高劑量(1 250 mg/m2)的卡培他濱和較低劑量(80 mg/m2)的順鉑，同樣獲得了50%的腫瘤緩解率和10.3個(gè)月的中位總生存期，而毒性數(shù)據(jù)與上述研究極為類似?；谶@2項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果，我們推斷卡培他濱治療晚期鼻咽癌的療效與5-FU相當(dāng)，尤其適用于口腔狀況欠佳或不方便接受持續(xù)滴注化療的患者。

鉑類聯(lián)合紫杉類是另一個(gè)常用的一線化療組合，特別是紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案具有良好的協(xié)同作用和毒性(血小板下降)抵消的作用，這一組合的缺點(diǎn)在于脫發(fā)和累積性外周神經(jīng)毒性。在Tan等［11］的研究中，使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案(劑量：紫杉醇 175 mg/m2，卡鉑 AUC 6，均為第1天，每3周重復(fù))治療了32例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。結(jié)果顯示，該方案獲得了3%的完全緩解率和72%的部分緩解率，中位疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期分別為7和12個(gè)月。最常見的3、4級(jí)毒性是粒細(xì)胞下降(31%)和貧血(10%)，28%的患者發(fā)生了粒缺性感染，其中1例因此死亡。近年來，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的每周方案在晚期非小細(xì)胞肺癌的化療中甚為流行，其與傳統(tǒng)的3周方案相比具有明顯的血液學(xué)毒性方面的優(yōu)勢(shì)。至于采用何種鉑類則要取決于患者的具體情況(如腎功能和造血功能等)，而多西他賽由于具有明顯的血液學(xué)毒性，一般不與卡鉑進(jìn)行聯(lián)合。

吉西他濱是近年來在晚期鼻咽癌領(lǐng)域研究較多的藥物，其對(duì)鼻咽癌的敏感性明顯高于其他頭頸部鱗癌。在Ngan等［12］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(劑量：吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8、15天，順鉑50 mg/m2，第1、8天，每4周重復(fù))治療了44例晚期鼻咽癌患者(其中80%具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。該方案獲得了10%的完全緩解率和52.3%的部分緩解率，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為10.6個(gè)月和15個(gè)月。該方案的毒性主要為骨髓抑制，3/4級(jí)的粒細(xì)胞下降、血小板下降和貧血的發(fā)生率分別為37%、16%和11%。雖然吉西他濱聯(lián)合順鉑的協(xié)同性良好，但有部分患者由于腎功能或聽力的影響無法使用順鉑，而吉西他濱聯(lián)合卡鉑又可能導(dǎo)致疊加的血小板下降。奧沙利鉑是第3代的鉑類藥物，其特點(diǎn)在于腎功能損害輕微，目前主要用于結(jié)直腸癌。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)開始主要用于晚期胰腺癌，近期的初步研究結(jié)果顯示該方案對(duì)于鼻咽癌也具有很好的治療效果。在Ma等［13］的前瞻性Ⅱ期臨床研究中，采用GEMOX方案(劑量：吉西他濱1 000 mg/m2，第1天，奧沙利鉑100 mg/m2，第2天，每2周重復(fù))治療了40例晚期鼻咽癌患者，其中吉西他濱采用固定滴速的給藥方法［10 mg/(m2·min)］。該方案的總體腫瘤緩解率接近60%，與前述方案比較類似。值得注意的是，該方案雖然獲得了9個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期和19.6個(gè)月的中位總生存期，但難以判斷是否與入組患者中僅有61%具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，吉西他濱聯(lián)合順鉑仍應(yīng)作為一線的化療選擇，僅在具有順鉑使用禁忌證的患者中才可考慮奧沙利鉑，畢竟其長(zhǎng)期使用的累積性神經(jīng)毒性同樣值得關(guān)注。

4 解救治療

鉑類是治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的重要一線藥物，一旦治療失敗或者腫瘤產(chǎn)生耐藥，解救治療的效果十分有限。此外，患者此時(shí)往往PS評(píng)分相對(duì)較差，對(duì)于化療特別是聯(lián)合化療的耐受性不佳。近年來，隨著卡培他濱和吉西他濱等單藥方案的廣泛應(yīng)用，這部分患者的預(yù)后有了一定的提高。如果腫瘤沒有對(duì)5-FU耐藥，卡培他濱單藥是一個(gè)不錯(cuò)的解救治療方案。在Chua等［14］的研究中，49例晚期鼻咽癌患者(71%具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)接受了卡培他濱單藥方案(劑量：卡培他濱1 000～1 400 mg/m2，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù))的治療。結(jié)果顯示，該方案獲得了6%的完全緩解率和31%的部分緩解率，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為5個(gè)月和14個(gè)月。卡培他濱單藥的血液學(xué)毒性十分輕微，但有25%的患者發(fā)生了3/4級(jí)的手足綜合征值得關(guān)注。如果患者在一線化療中沒有使用過吉西他濱吉西他濱單藥藥物，吉西他濱單藥是另一個(gè)較為理想的解救治療方案。在Zhang等［15］前瞻性Ⅱ期臨床研究中，使用吉西他濱單藥方案(劑量：吉西他濱 1 000 mg/m2，第1、8、15，每4周重復(fù))治療了32例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。該方案的總體緩解率為44%，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別達(dá)到了5.1和16個(gè)月。血液學(xué)毒性可以耐受，3、4級(jí)的粒細(xì)胞下降發(fā)生率為18.7%，貧血和血小板下降的發(fā)生率均為3.1%?？傮w而言，解救治療的疾病控制時(shí)間遠(yuǎn)短于一線化療，因此如果化療耐受良好的患者可以考慮接受維持治療?？ㄅ嗨麨I和吉西他濱因?yàn)闆]有明顯的累積性毒性，因此可以作為維持治療的選擇。

除了細(xì)胞毒性藥物以外，分子靶向藥物也在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的解救治療領(lǐng)域進(jìn)行了研究，但遺憾的是除了西妥昔單抗以外，其余藥物收效甚微。雖然鼻咽癌和其他頭頸部鱗癌相比具有不同的生物學(xué)行為，但表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)同樣具有較高的表達(dá)［16］。Chua等［17］的回顧性研究顯示，EGFR的表達(dá)程度與治療后的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期具有相關(guān)性，因此阻斷EGFR的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路成為合理的靶向治療策略。在Chan等［18］的多中心臨床研究中，60例晚期鼻咽癌患者(86%具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)接受了西妥昔單抗(劑量：400 mg/m2，第1周，然后每周250 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(劑量：AUC 5，每3周重復(fù))的方案治療。腫瘤緩解率為11.7%，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.7和7.8個(gè)月。雖然該聯(lián)合方案沒有取得預(yù)期的協(xié)同和逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥的效果，但西妥昔單抗的解救治療效果毋庸置疑，并且該藥物能夠在PS評(píng)分很差的患者中使用。與EGFR的單克隆藥物相反，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑的療效并不理想。Chua等［19］使用吉非替尼單藥(劑量：250 mg/d)開展了一項(xiàng)臨床研究，在入組了19例患者后由于沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤緩解而提前終止。此外，有關(guān)抑制血管生成的小分子靶向藥物的初步研究結(jié)果也不很理想。西妥昔單抗作為在頭頸部鱗癌中非常重要的靶向藥物，在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中值得進(jìn)一步研究，其良好的化療協(xié)同性和治療順應(yīng)性有望在一線治療和維持治療中發(fā)揮更大的作用。

5 小結(jié)

轉(zhuǎn)移性鼻咽癌作為一種不可治愈性疾病，其治療效果近年得到了顯著提高，這與醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、藥物的更多選擇和支持治療的改善均有關(guān)聯(lián)?；熑允轻槍?duì)這部分患者的主導(dǎo)治療，但探索新的治療靶點(diǎn)并研制新的分子靶向藥物無疑是今后研究的方向。另外，探索鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并篩選高危人群，也有利于在最初的治療中進(jìn)行個(gè)體化應(yīng)對(duì)。

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