劉小群 綜述 喬田奎 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科，上海 200540

近年來(lái)，基因組遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)的改變?cè)诎┳冞^(guò)程中所起的作用受到越來(lái)越多的重視。遺傳性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張征(ataxiatelangiectasia，A-T)患者和A-T攜帶者容易罹患多種腫瘤?，F(xiàn)已證實(shí)其腫瘤易感機(jī)制與生殖細(xì)胞的胚系突變有關(guān)，并掀開了ATM基因與腫瘤之間關(guān)系的研究序幕。本文就近期ATM基因與腫瘤的關(guān)系研究作簡(jiǎn)要綜述。

1 ATM概述

A-T是一種常染色體隱性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為顏面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、胸腺過(guò)早退化、免疫缺陷、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、對(duì)放射線極度敏感甚至易發(fā)生惡性病變等。Savitsky等［1］在1995年通過(guò)原位克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)A-T為單基因突變所致，并把該基因命名為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張性突變基因(ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM gene)。正常健康個(gè)體表現(xiàn)為野生型ATM基因，定位于染色體11q22-q23?；蜷L(zhǎng)度為150 kb，含有66個(gè)外顯子，編碼一個(gè)13 kb長(zhǎng)度的轉(zhuǎn)錄區(qū)，編碼產(chǎn)物為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張征突變蛋白(Ataxia-Telangiectasia mutated protein，ATM protein)，為一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，含有3 056個(gè)氨基酸殘基，是一種大分子量蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為370×103［2］。ATM蛋白屬于磷脂酰肌醇3-激酶家族成員中的一員，其羧基末端(C-terminal region)約含400個(gè)氨基酸，該結(jié)構(gòu)域與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)的催化亞基具有高度的相似性。ATM蛋白是一種自動(dòng)磷酸化蛋白，分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，以細(xì)胞核為主，在高等真核生物體組織細(xì)胞內(nèi)普遍存在，一些組織細(xì)胞如睪丸、脾臟、胸腺、人宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞)、人骨肉瘤細(xì)胞(U2OS)及成纖維細(xì)胞中呈高表達(dá)。通常情況下，ATM蛋白激酶以無(wú)活性的二聚體形式存在。一些學(xué)者認(rèn)為， 細(xì)胞受到電離輻射后或在細(xì)胞周期的不同時(shí)期中，ATM蛋白水平及其在亞細(xì)胞器的分布無(wú)明顯變化［3］，這一特性可能與基因組損傷后DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的高保真度有關(guān)。

2 ATM的一般作用

ATM蛋白激酶在維護(hù)整個(gè)基因組的穩(wěn)定性中充當(dāng)重要的角色。應(yīng)對(duì)DNA損傷物，ATM激酶激活不同的效應(yīng)底物，發(fā)揮細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡等作用。

2.1 DNA修復(fù)

DNA作為細(xì)胞生命活動(dòng)最重要遺傳物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)完整性和穩(wěn)定性對(duì)于細(xì)胞的存活及正常的生理功能具有重要意義。生物體基因組暴露于離子射線或者受內(nèi)切酶作用，以及在染色體自我復(fù)制過(guò)程中都可能出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，這些斷裂如未能及時(shí)修復(fù)就會(huì)引起細(xì)胞的染色體丟失或?qū)е录?xì)胞死亡。真核生物體主要有兩種修復(fù)機(jī)制：同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HR)和非同源末端連接(nonhomologous end joining，NHEJ)。ATM蛋白激酶則是這些修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控者，它能夠識(shí)別DNA損傷，參與募集RAD50/MRE11/NBS1復(fù)合物到斷裂點(diǎn)，并通過(guò)磷酸化下游底物分子如組蛋白H2AX、染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白-1(SMC-1)、檢測(cè)點(diǎn)激酶1,2(checkpoints kinase 1, 2, CHK1, 2)、p53等介導(dǎo)多條信號(hào)通路參與DNA損傷修復(fù)。Suzuki等［4］通過(guò)應(yīng)用不同作用位點(diǎn)的限制性核酸內(nèi)切酶作用于DNA雙鏈的研究，發(fā)現(xiàn)ATM依賴性的DNA損傷修復(fù)作用還與DNA雙鏈斷端的結(jié)構(gòu)特異性有關(guān)。最近Cosentino等［5］發(fā)現(xiàn)氧自由基引起的DNA損傷也能激活A(yù)TM激酶，活化的ATM激酶作用6-磷酸葡萄糖脫氫酶而調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑，導(dǎo)致核苷酸合成增加，有利于DNA雙鏈的修復(fù)。然而，DNA損傷的最佳修復(fù)，通常要求損傷位點(diǎn)染色質(zhì)的解凝松馳，組蛋白H2B的單泛素化——一種與正常細(xì)胞轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)有關(guān)的修飾，涉及參與了染色質(zhì)的解凝，而ATM蛋白的活化能夠調(diào)節(jié)組蛋白H2B單泛素化。Moyal等［6］從分子水平證實(shí)了ATM蛋白激酶依賴性的E3泛素連接酶的磷酸化直接導(dǎo)致了組蛋白H2B的單泛素化。因此，ATM激酶還能通過(guò)影響損傷位點(diǎn)染色質(zhì)的解凝而調(diào)節(jié)DNA損傷的最佳修復(fù)。

2.2 細(xì)胞周期阻滯

細(xì)胞周期(cell cycle)是保證細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)的基本過(guò)程，是指細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂完成所經(jīng)歷的時(shí)間，分為DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S)、DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)，主要由G1/S期、S期和G2/M期3個(gè)檢測(cè)點(diǎn)的細(xì)胞周期素(cyclin)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclindependent kinases，Cdks)組成的復(fù)合物調(diào)控。其中G1/S期檢測(cè)點(diǎn)主要由CyclinE/Cdk2復(fù)合物調(diào)節(jié)；S期檢測(cè)點(diǎn)主要由CyclinA/Cdk2復(fù)合物調(diào)節(jié)；G2/M期檢測(cè)點(diǎn)主要由CyclinB/Cdk1復(fù)合物調(diào)節(jié)。DNA雙鏈斷裂時(shí)，ATM蛋白能識(shí)別斷裂點(diǎn)并迅速自動(dòng)磷酸化激活，然后通過(guò)磷酸化激活其下游底物p53、Chk2及Chk1等起作用。一方面，活化的p53通過(guò)磷酸化激活細(xì)胞周期抑制因子p21、生長(zhǎng)抑制DNA損傷誘導(dǎo)因子GADD45等抑制Cdks活性；另一方面，活化的Chk2、Chk1能使細(xì)胞分裂周期蛋白25(cell division cyclin 25，Cdc25)家族系列磷酸酶失活，使其喪失活化Cdks的作用。這兩種途徑的抑制機(jī)制與干擾Cdks的抑制性磷酸化Tyr-15位點(diǎn)的脫磷酸化有關(guān)，最終均使細(xì)胞不能通過(guò)檢測(cè)點(diǎn)“關(guān)卡”而導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯，為損傷DNA的修復(fù)爭(zhēng)取足夠的時(shí)間，防止異?；騻鹘o子代細(xì)胞。一些與作用于DNA有關(guān)的抗腫瘤藥物也能誘發(fā)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，Gaul等［7］應(yīng)用苯達(dá)莫司汀對(duì)4種類型的骨髓瘤細(xì)胞株進(jìn)行處理后，經(jīng)流式細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞周期檢測(cè)和蛋白印跡實(shí)驗(yàn)對(duì)ATM激酶及其下游底物的檢測(cè)，證實(shí)了苯達(dá)莫司汀對(duì)G2期阻滯與ATM激酶的磷酸化激活有關(guān)。雖然放射誘導(dǎo)的ATM依賴性細(xì)胞周期阻滯研究比較多，但是對(duì)ATM激酶一些確切作用機(jī)制闡述仍不是十分清楚。

2.3 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡不同于壞死，是指細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程 序，由基因調(diào)控的主動(dòng)性死亡過(guò)程，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育具有十分重要的意義。細(xì)胞凋亡是一個(gè)多基因調(diào)控的過(guò)程，分為促進(jìn)凋亡的基因，如p53、FAS/Apo-1、大多數(shù)的半胱天冬酶(caspase)等；抑制凋亡的基因，如bcl-2基因家族的bcl-2、bcl-XL等。其中，DNA雙鏈損傷誘發(fā)的細(xì)胞凋亡與ATM激酶的活化有關(guān)。Chen等［8］在體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用氮芥類藥物BO-1051作用于肝上皮細(xì)胞性癌株，發(fā)現(xiàn)BO-1051引起的DNA雙鏈斷裂能激活A(yù)TM激酶，隨后經(jīng)過(guò)活化caspase信號(hào)通路導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand，TRAIL)是一種有效的腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子，細(xì)胞型Fas因子死亡區(qū)域相關(guān)蛋白樣β白介素-轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(cFLIP)是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞凋亡抑制蛋白，能干擾TRAIL誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，是大多數(shù)原發(fā)性腫瘤抗拒TRAIL凋亡誘導(dǎo)的原因之一。而5-FU、依托泊苷和多柔比星等能夠誘發(fā)腫瘤細(xì)胞cFLIP的下調(diào)，現(xiàn)已證實(shí)這一作用與ATM激酶依賴性的信號(hào)通路活化有關(guān)［9］。因此，ATM激酶可以通過(guò)調(diào)節(jié)DNA損傷與死亡受體信號(hào)傳遞之間的相互作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3 ATM異常導(dǎo)致腫瘤易感性

絕大多數(shù)腫瘤是基因和環(huán)境因素相互作用引起的，是多因素協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。其中，基因的改變是腫瘤的內(nèi)因，是腫瘤在分子水平上最直接的病因，因此腫瘤就其本質(zhì)而言是一種遺傳性疾病。ATM是一種DNA損傷修復(fù)基因，其胚系突變與A-T患者對(duì)多種腫瘤的易感性有關(guān)。由于ATM基因在生殖細(xì)胞就發(fā)生了一次突變，體細(xì)胞中其等位基因受環(huán)境因素的二次打擊概率就會(huì)明顯增加，導(dǎo)致患者易患淋巴瘤、白血病及胃癌、卵巢癌等上皮性腫瘤。早在1991年，Swift等［10］即發(fā)現(xiàn)了A-T患者的親屬中有更多的乳腺癌患者。隨后的幾個(gè)研究也證實(shí)了A-T患者的雜合子女性親屬患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加了3～7倍［11-13］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能還與ATM基因突變的類型和位置有關(guān)。Cavaciuti等［14］經(jīng)對(duì)A-T患者家族中乳腺癌患者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)ATM蛋白某些結(jié)合域的截短突變與乳腺癌的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)。此外，保持DNA損傷反應(yīng)中信號(hào)通路的完整性也能夠發(fā)揮重要的抑瘤作用。Squatrito等［15］通過(guò)對(duì)小鼠腦膠質(zhì)瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)ATM/Chk2/p53通路成分異常能促進(jìn)腫瘤的形成和增加腫瘤對(duì)放射線的抵抗性。Kim等［16］的報(bào)道指出，ATM下游底物特異性磷酸化位點(diǎn)的改變也影響ATM的抑瘤作用，如活化的ATM在乳腺癌易感基因Brca1產(chǎn)物中有7個(gè)絲氨酸磷酸化作用位點(diǎn)，然而僅Ser-1152位點(diǎn)突變的小鼠發(fā)生乳腺癌、肝癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。近年來(lái)，ATM基因多態(tài)性與腫瘤的易感性關(guān)聯(lián)受到越來(lái)越多的重視，Bau等［17］在620例口腔癌患者和620例健康對(duì)照組中進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)ATM基因rs189037位點(diǎn)等位基因多態(tài)性與口腔癌易感性有關(guān)，可用于口腔癌的預(yù)防和早期檢測(cè)。夏文進(jìn)等［18］采用Taqman探針基因分型技術(shù)觀察到ATM單核苷酸多態(tài)性(IVS62+60G>A)與非小細(xì)胞肺癌發(fā)生密切相關(guān)，其原因與該位點(diǎn)的變異可能涉及基因的剪切而導(dǎo)致不同剪切物形成有關(guān)。事實(shí)上與致癌作用有關(guān)的ATM基因多態(tài)性位點(diǎn)較多，DNA突變分析和基因組學(xué)研究認(rèn)為ATM基因位點(diǎn)中特異性點(diǎn)突變、錯(cuò)配修復(fù)基因變異等導(dǎo)致的高度微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)［19-22］。另外，ATM基因多態(tài)性與環(huán)境致癌因素的協(xié)同作用也很重要。一組調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，ATM基因多態(tài)性與非吸煙患者的肺癌發(fā)生率有明顯的相關(guān)性［23］，可能與患者長(zhǎng)期暴露接觸低水平的環(huán)境致癌物(如二手煙霧)有關(guān)；另一組研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化物(如維生素A/C或葉酸)等的攝入可以降低ATM基因多態(tài)性致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［24］。因此，這些都證實(shí)了ATM基因多態(tài)性的致癌性需要與環(huán)境致癌因素協(xié)同作用。

4 ATM在腫瘤治療中的作用

腫瘤的治療目前主要是遵循多學(xué)科綜合治療模式，然而腫瘤的放射抵抗和對(duì)化療藥物的耐藥是導(dǎo)致治療失敗的主要原因，因此尋求腫瘤放、化學(xué)治療增敏新靶點(diǎn)也就成為提高腫瘤治療效果的手段之一。ATM激酶作為細(xì)胞多種信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控者，在腫瘤治療過(guò)程中的作用受到越來(lái)越多的重視。Xue等［25］應(yīng)用高線型能量傳遞(linear energy transfer，LET)的碳粒子對(duì)正常人纖維母細(xì)胞株進(jìn)行照射實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)放射治療中低劑量放射增敏和隨后的放射耐受之間的變化分別與ATM依賴性的早期G2期檢測(cè)點(diǎn)阻滯及DNA的有效修復(fù)有關(guān)。HMJ-30是一種新型喹唑啉類藥物，能通過(guò)誘導(dǎo)人類骨肉瘤U-2OS細(xì)胞株凋亡而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用。Chiu等［26］應(yīng)用HMJ-30對(duì)U-20S細(xì)胞株進(jìn)行處理后，細(xì)胞出現(xiàn)明顯凋亡和生長(zhǎng)抑制，經(jīng)蛋白印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了ATM蛋白激酶和p53蛋白均發(fā)生了磷酸化；該實(shí)驗(yàn)還設(shè)計(jì)了對(duì)照組，通過(guò)應(yīng)用ATM蛋白抑制劑咖啡因?qū)20S進(jìn)行預(yù)處理和小分子干擾RNA對(duì)p53基因進(jìn)行敲除，結(jié)果HMJ-30對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用明顯減弱。因此，在HMJ-30誘發(fā)的U2OS細(xì)胞株凋亡和生長(zhǎng)抑制過(guò)程中，ATM依賴的p53信號(hào)通路發(fā)揮了關(guān)鍵作用。另一個(gè)報(bào)道指出，應(yīng)用咖啡因抑制ATM的活性降低了U2OS細(xì)胞株對(duì)抗腫瘤藥物多柔比星的抵抗［27］。而在喉、咽癌患者中，ATM mRNA的表達(dá)通常下調(diào)［28］，其下調(diào)是影響患者治療和生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，因此可以作為該類腫瘤可靠的預(yù)后指標(biāo)。值得注意的是，ATM激酶在胞內(nèi)位置的不同決定其作用不同的底物及產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)［29］。傳統(tǒng)上習(xí)慣認(rèn)為ATM激酶是一種核蛋白，控制著細(xì)胞周期的進(jìn)程，然而A-T患者所表現(xiàn)的一些異常癥狀，如神經(jīng)退行性變、胰島素抵抗等很難僅用ATM在細(xì)胞核中的作用解釋清楚，因此很可能就涉及了ATM激酶在細(xì)胞質(zhì)中的特殊作用。Yang等［30］通過(guò)對(duì)ATM激酶在細(xì)胞質(zhì)中作用的回顧，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)ATM激酶在腫瘤、糖尿病等疾病治療中具有潛在作用。許多證據(jù)表明，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB具有保護(hù)基因受損細(xì)胞的作用，而細(xì)胞質(zhì)ATM激酶對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路有活化作用。Hadian等［31］研究發(fā)現(xiàn)，DNA雙鏈?zhǔn)軗p后ATM激酶從胞核中移出，激活泛素連接酶使腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)和NF-κB的抑制劑ELKS(一種富含谷氨酸、亮氨酸、酪氨酸和絲氨酸的蛋白質(zhì))發(fā)生多聚泛素化而引起NF-κB途徑的活化，導(dǎo)致腫瘤增殖進(jìn)展及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化學(xué)治療的抵抗性。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ATM蛋白表達(dá)或活性改變涉及了多種腫瘤的發(fā)生，并影響腫瘤的治療及預(yù)后，提示ATM基因或許能成為腫瘤治療過(guò)程中一個(gè)新的潛在作用靶點(diǎn)。然而，ATM激酶在不同的亞細(xì)胞器具有不同的生物學(xué)作用，進(jìn)一步理解ATM蛋白作用的多層次性，可為ATM作為腫瘤治療新靶點(diǎn)提供更多準(zhǔn)確可靠的理論依據(jù)，為腫瘤治療開辟更廣闊的空間。

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