朱麗芳

（廣東省增城市新塘醫(yī)院藥劑科，廣東 增城 500340）

所謂他汀類藥物系指HMG-COA（羥甲戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑，包括洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀以及西立伐他汀等。這類藥物可以有效抑制膽固醇的合成，以及該途徑中諸如泛醌等物質(zhì)的代謝也可被抑制，在降血脂作用之外還有其他臨床作用[1]。其全球銷售已達前十位，相當于抗高血壓藥的銷量。據(jù)報道稱，在對2742例服用他汀類藥物的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約6.9%的患者會與其他心血管藥物如地高辛以及煙酸聯(lián)用，而存在潛在的藥物相互作用[1]。本文分析總結(jié)了他汀類藥物與心血管藥物配伍時的安全性，現(xiàn)報道如下。

1 鈣拮抗劑與他汀類藥物的相互作用

兩種藥物在體內(nèi)均需CYP3A4酶參與代謝。通過對8例高血脂合并高血壓患者采取5mg/d辛伐他汀口服4周后加5mg/d氨氯地平，對體內(nèi)辛伐他汀血藥濃度進行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其濃度在使用氨氯地平前后分別為（9.7±3.6）ng/mL和（14.1±4.6）ng/mL，AUC值分別為（34.1±16.2）ng/mL和（44.2±17.0）ng/mL，而膽固醇變化不明顯[2]。另外選取18例健康受試者隨機分為有可比性的兩組，一組給予40mg/d辛伐他汀口服，另一組給予4mg/d拉西地平，8d后辛伐他阿婷的AUC（0～24）增加35%，Cmax增加70%，但是血藥濃度tmax（達峰時間）以及t1/2（半衰期）變化并不明顯。

拉西地平是也是一種抗高血壓的鈣拮抗劑類藥物，其體內(nèi)代謝有CYP3A4參與，近幾年在老年患者中較受青睞。給予18例健康志愿者40mg/d辛伐他汀口服，另一組健康志愿者在第一組基礎(chǔ)上加4mg/d拉西地平口服。8d后第二組志愿者辛伐他汀的AUC（0～24）增加了35%，Cmax增加了70%，但是tmax以及t1/2差別并不明顯。

因此Ziviani認為在臨床上，這樣的配伍還是相對安全的。

2 腎素/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與他汀類藥物的相互作用

無論是高血脂還是高血壓的患者血管緊張素的活性都會增加。血管緊張素即有收縮血管的作用又有促炎作用。ACEI（腎素/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）抑制劑可以降低體內(nèi)膽固出水平，但并不單獨用來降低血脂。其與他汀類藥物合用時，具有更加強大的降低LDL（低密度脂蛋白）膽固醇和總膽固醇的作用。在降血壓的同時會減少血管損傷，使血管耐受性增加。有研究證實洛沙坦與氯伐他汀小劑量聯(lián)用可以降低新內(nèi)膜形成，單獨使用卻無降血脂和血壓的作用；二者聯(lián)用還有抗氧化的協(xié)調(diào)作用。近年來，有報道認為ACEI抑制劑、β-受體阻滯劑與他汀類藥物組成的復(fù)方制劑在降低心腦血管病方面有明顯作用，尤其對血壓＞140/90mmHg、LDL＞4mmol/L、年齡＞55周歲的患者效果尤其明顯。

3 洋地黃類藥與他汀類藥物的相互作用

胃腸道吸收地高辛主要是通過P-糖蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運，且P-糖蛋白轉(zhuǎn)運與CYP3A4有很多相同的底物。將20例健康志愿者隨機分為有可比性的兩組，前10d均給予0.25mg/d地高辛口服，隨后分別加10mg/d或80mg/d阿伐他汀，用藥10d后測定地高辛的血藥濃度。后組的血藥濃度有輕度升高，AUC（0～24）值增加15%，Cmax增加20%，而腎清除率以及t1/2改變并不明顯，因此我們認為阿伐他汀對地高辛的吸收有促進作用。在另一項研究中，受試者同樣為健康志愿者，先給予0.2mg一個劑量的辛伐他汀口服，停2d后單服0.25mg地高辛，連續(xù)5d，再加服0.2mg辛伐他汀14d，停掉辛伐他汀而連續(xù)8d只服地高辛，對各指標進行測定，結(jié)果辛伐他汀的AUC（0～24）增加3%，Cmax增加20%，t1/2增加7%，Tmax下降18%，地高辛的各項藥物動力學(xué)指標則無變化。因此Weber認為此兩種藥物可以聯(lián)用。

4 抗心律失常藥與他汀類藥物的相互作用

至于維拉帕米，是CYP3A4抑制劑，雖屬鈣離子拮抗劑，但抗心律失常應(yīng)用較多。給予240mg維拉帕米口服，2d后給予40mg辛伐他汀口服，結(jié)果辛伐他汀AUC（0～24）增加4.6倍，Cmax增加2.6倍。因此Kantola認為CYP3A4抑制劑應(yīng)盡量避免與辛伐他汀合用，必須合用時一方面要減少給藥量，另一方面應(yīng)對肌肉張力和肌酐水平進行檢測。

5 抗凝藥與他汀類藥物的相互作用

普伐他汀與低分子肝素都有抗凝作用，Zimmerwt將二者進行體外聯(lián)合使用抗凝觀察，發(fā)現(xiàn)比單純使用其中一種抗凝效果要好，聯(lián)合使用對血小板凝集時間可以顯著延長。曾有報道稱在聯(lián)合使用阿伐他汀與華法林聯(lián)合使用的基礎(chǔ)上換用氟伐他汀INR（出凝血國際化標準比率）增加，但是降低華法林用量后INR又回到先前的穩(wěn)定值。如果使用華法林與洛伐他汀合用會引起相同的現(xiàn)象。至于華法林與辛伐他汀合用是會升高INR目前并無報道。但是辛伐他汀與香豆素類藥物配伍，普伐他汀與氟印二酮類藥物配伍，均會導(dǎo)致INR升高。而洛伐他汀與硝卞香豆素合用，后者的抗凝作用可被增加，甚至?xí)谕Ｋ幒蟪霈F(xiàn)抗凝血的反跳現(xiàn)象。因此，他汀類藥物與抗凝藥配伍使用對INR變化的觀察一定要密切。但有人認為二者相互作用可以競爭性的與血清蛋白結(jié)合，從而增加華法林的作用時間和作用強度[3]。

6 其他降血脂藥物與他汀類藥物的相互作用

依澤替米貝作為降膽固醇的新型藥物，可以單獨使用，亦可與他汀類藥聯(lián)合使用。我們選擇門診和住院的高膽固醇血癥患者，分為四組，A組10mg依澤替米貝+10mg洛伐他汀1次/d；B組使用10mg依澤替米貝+安慰劑；C組使用10mg洛伐他汀+安慰劑；D組只使用安慰劑。使用14d后所有患者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，肝功能檢查未見明顯改變；A組患者體內(nèi)總膽固醇以及LDL-C水平均下降，且與B組和C組比較差異明顯（P＜0.02）。因此，兩種藥物合用并不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。而進行其他實驗時發(fā)現(xiàn)依澤替米貝在于氟伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀以及普伐他汀時均不會改變上述藥物的動力學(xué)參數(shù)。

貝特類藥物在治療高血脂方面的良好效果已經(jīng)被證實，與他汀類合用效果較好。二者對橫紋肌溶解這一重要的不良反應(yīng)也確實存在。他汀類藥物對骨骼細胞的毒性作用從弱到強依次為：普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及色伐他?。淮藭r再加用貝特類藥物，無疑會加劇毒性作用。兩種藥物在治療復(fù)合型嚴重高血脂時效果往往很好，但是一定要考慮到可能會帶來的不良反應(yīng)；也可以采用早晨服貝特類藥物，晚上服他汀類藥物的方式，將峰劑量縮小，也可對服用劑量盡量調(diào)整。曾有胺碘酮與辛伐他汀配伍使用10d后患者出現(xiàn)肌肉疼痛以及肌無力癥狀的報道，在停藥后，患者癥狀消失。總之，這兩種藥物的配伍使用的安全性還需研究。

7 小 結(jié)

他汀類藥物與其他心血管藥物配伍使用多表現(xiàn)為協(xié)同作用，對心血管保護有重要意義。但是他汀類藥物是P-糖蛋白與CYP酶的底物，與其他同為此兩種物質(zhì)底物的其他藥物在吸收代謝方面會存在競爭。藥代動力學(xué)也會相互影響，特別是安全劑量范圍較小的抗血栓藥物與地高辛藥物。對于橫紋肌溶解癥這一不良反應(yīng)要特別關(guān)注。

總之，他汀類藥物與其他心血管藥物配伍使用時要引起充分重視，必要時對使用劑量進行調(diào)整；對于無藥代動力學(xué)相互影響的藥物還應(yīng)注意藥效方面的相互影響。

[1]胡安新,路清華.辛伐他汀的不良反應(yīng)及藥物相互作用[J].中國全科醫(yī)學(xué),2005,8(8)：645-646.

[2]Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hypertens Res,2005,28(3)：223.

[3]Hickmott H,Wynne H,Kamali F.The effect of simvastatin co-medication on warfarin anticoagulation response and dose requirements[J].Thromb Haemost,2003,89(5)：949-950.