陳 瑩,鄭 崢

新型隱球菌性腦膜炎30例臨床分析

陳 瑩,鄭 崢

新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcal neoformans mcningitis,CNM)是由新型隱球菌感染腦膜所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞急性或慢性炎性疾病。新型隱球菌為條件致病菌,鴿糞被認(rèn)為是最重要傳染源。吸入空氣中隱球菌孢子為主要感染途徑。本病臨床表現(xiàn)常不典型,治療用藥副作用大,治療周期長,病死率高。為增加本病的治療經(jīng)驗(yàn),現(xiàn)對30例CNM 患者的臨床特點(diǎn)、治療分析報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2004-2010年福建省立醫(yī)院確診的新型隱球菌性腦膜炎住院患者30例,其中男性22例,女性 8例,年齡 15～70歲,平均 39.28歲。入院時發(fā)病4～100d,平均40.25d。其中有鴿子及鳥類接觸史者10例,合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、Ⅱ型糖尿病、艾滋病和腎病綜合征各2例,梅毒、肺癌、陳舊性肺結(jié)核、慢性乙型肝炎、艾狄森氏病和甲亢各1例。以上患者大多長期服用激素。

1.2 臨床表現(xiàn) 急性起病4例,亞急性起病18例,慢性起病8例。29例均以頭痛為首發(fā)癥狀,其中21例伴有發(fā)熱,體溫(37.5℃～39℃);1例以頭暈為首發(fā)癥狀。伴有精神異常2例,意識障礙9例,抽搐3例。所有病例均存在腦膜刺激征,視乳頭水腫25例,顱神經(jīng)受累(復(fù)視、聽力障礙)4例、偏癱2例。

1.3 初次腦脊液(CSF)檢查 ①壓力:壓力正常者2例;壓力偏低者1例;壓力升高者27例,其中＞300mmH2O者24例。②常規(guī):外觀多為無色透明,微黃混濁者5例;白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常者2例,升高者28例,平均(80.12±20.21)×106/L,分類以單核細(xì)胞為主者28例。③生化檢查:糖定量正常2例,降低28例,0.1～3.1mmol/L,平均 1.87 mmol/L;氯化物定量正常10例,降低20例,90～120 mmol/L,平均115.05 mmol/L;蛋白定量正常9例,升高21例,0.2～2.8g/L,平均1.1g/L。④隱球菌檢查:24例涂片墨汁染色陽性,30例MGG染色均陽性,隱球菌培養(yǎng)陽性12例。

1.4 CT或MRI檢查 30例患者均行頭顱CT檢查,腦積水15例、額葉、基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)片狀低密度灶共4例;13例行頭顱骨MRI檢查,6例出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化,額葉、顳葉、小腦、基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)脫髓鞘病灶共8例。

1.5 藥物治療 對癥治療:予甘露醇、速尿、白蛋白脫水降顱壓?？拐婢委?24例以兩性霉素B(AMB)或脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶(5-Fu)聯(lián)合治療,AMB從1mg開始漸增至0.7-1mg(kg?d),避光緩慢靜滴,5-Fu100mg(kg?d),待腦脊液隱球菌涂片陰性后改用氟康唑口服,療程12 w～1年,累積AMB用量750mg～6 118mg。其余6例住院時間＜4d,用藥量少。

1.6 鞘內(nèi)注射 AMB鞘內(nèi)注射者11例,0.1mg/次起,最大劑量1mg/次,每w 1-2次,稀釋后緩慢鞘內(nèi)注射,累積最大劑量44mg。

1.7 腦室外引流及腦室內(nèi)注射 9例嚴(yán)重腦積水患者出現(xiàn)意識障礙,其中8例行腦室外引流術(shù),持續(xù)1～2w后拔除引流管,意識障礙得以緩解;其中4例再次因顱高壓予植入Ommaya囊,持續(xù)引流,植入時間1～5個月。2例患者行腦室內(nèi)注射,以AMB 0.1mg稀釋后緩慢腦室內(nèi)注射;1例即刻出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱;1例間斷注射3次,無不良反應(yīng),隱球菌計(jì)數(shù)由90×106/L減至＜1×106/L。1例未行外引流患者死于腦疝。

2 治療效果

2.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:臨床癥狀體征消失,CSF常規(guī),生化正常,墨汁染色及培養(yǎng)連續(xù)3次陰性;好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn),隱球菌計(jì)數(shù)明顯減少,CSF涂片及培養(yǎng)時有時無;惡化:臨床癥狀加重,隱球菌計(jì)數(shù)增加。療效:治愈13例,好轉(zhuǎn)11例,死亡1例,自動出院3例,因艾滋病轉(zhuǎn)院治療2例。

2.2 藥物不良反應(yīng) 應(yīng)用AMB(或脂質(zhì)體)過程中出現(xiàn)畏冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱者28例,肝功能損害(ALT、AST升高)者15例,低鉀血癥14例,白細(xì)胞減少8例。

3 討 論

新型隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的真菌感染。隱球菌廣泛分布于自然界中,可存在于鴿糞和其他鳥類糞便中。鴿子和某些鳥類可為該菌的中間宿主,鴿子飼養(yǎng)者患隱球菌感染通常較一般人群高出幾倍。本組病例中有10例有鴿子及鳥類接觸史,占30.33%,病史調(diào)查中應(yīng)注意此項(xiàng)。新型隱球菌性腦膜炎常繼發(fā)于AIDS,免疫缺陷病,長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、癌癥化療后,但仍半數(shù)感染者并無基礎(chǔ)病且無免疫缺陷證據(jù),其原因不詳[1]。本組中合并基礎(chǔ)病者16例,占53.33%。與文獻(xiàn)報(bào)道相符。無基礎(chǔ)疾病患者出現(xiàn)顱內(nèi)感染癥狀也需警惕本病,尤其有鴿子及鳥類接觸史者。

新型隱球菌性腦膜炎多隱襲起病,臨床表現(xiàn)、影像學(xué)常無特異表現(xiàn),確診依靠CSF病原體檢測。病原檢測包含染色診斷、真菌培養(yǎng)、免疫學(xué)診斷、基因方法診斷,其中染色診斷最為實(shí)用。墨汁染色操作簡便,適合基層應(yīng)用,腦脊液離心沉淀后墨汁染色陽性率可達(dá)85%[2]。MGG染色染色后細(xì)胞形態(tài)保持完整,陽性率可達(dá)94%[3]。本組病例中首次腦脊液墨汁染色陽性24例,達(dá)80.00%,MGG染色陽性30例,達(dá)100%。如有條件行MGG染色,可提高診斷率。

CNM治療主要為抗真菌治療。常用的抗真菌藥物主要有以下四類:多烯類,包括兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體;吡咯類及其衍生物,包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、普沙康唑、拉夫康唑等;核苷類似物,包括氟胞嘧啶;丙烯胺類,包括特比萘芬。治療原則主張分期聯(lián)合治療:初期治療,應(yīng)用AMB與5-Fu或三唑類抗真菌劑合用,盡快使腦脊液新生隱球菌轉(zhuǎn)陰,之后口服三唑類抗真菌劑維持治療以防復(fù)發(fā)。非人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者經(jīng)典治療方法為[4]:AMB[0.7mg(kg?d)]、加 5-Fu[100mg(kg?d)],經(jīng)兩周的誘導(dǎo)期治療,再予氟康唑(400mg/d)、至少維持10w的鞏固期治療。誘導(dǎo)治療2w后行腦脊液培養(yǎng)未轉(zhuǎn)陰者,需延長誘導(dǎo)期治療,然后以氟康唑鞏固治療6～12w。對于不能耐受氟康唑的病人,以伊曲康唑(200mg,2次 /d)替代。免疫功能低下者,采用上述治療仍有 15%～20%病例無效,需延長治療時間,誘導(dǎo)期可用AMB[0.7～1mg(kg?d)],加5-Fu[100mg(kg?d)],6～10w,鞏固期采用氟康唑(400～800mg/d)至少持續(xù)8～10w[5]。維持期予氟康唑(200mg/d)治療6～12個月,接受氟康唑治療卻反復(fù)發(fā)作或不能耐受的患者可選擇注射AMB[1mg(kg?d),1～3次/w]。本組病例中28例均為非HIV感染患者,其中14例有基礎(chǔ)病。13例治愈患者中2例于3 w時隱球菌涂片轉(zhuǎn)陰,AMB總量750mg,余11例隱球菌轉(zhuǎn)陰時間為8～20w,AMB總量2240～6 118 mg。作者體會臨床上多數(shù)患者誘導(dǎo)期需超過2 w,AMB總量需達(dá)2 000 mg以上。

新型隱球菌性腦膜炎患者常因顱高壓而致命,在常規(guī)脫水藥物治療無效時,腦室外引流術(shù)成為防止腦疝的重要手段。傳統(tǒng)腦室外引流術(shù)置管時間短,且易合并感染,近年來Ommaya貯液囊的應(yīng)用為持續(xù)腦室外引流提供了新手段,提高了療效,國內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道[6]。本組病例中8例行腦室外引流術(shù),其中4例應(yīng)用Ommaya貯液囊,持續(xù)引流最長達(dá)5個月,為抗真菌藥物治療贏得了時間。

因AMB對血腦屏障的通透性差,鞘內(nèi)注射成為提高腦脊液AMB濃度的重要手段。鞘內(nèi)注射AMB0.15mg,腦脊液中AMB濃度可達(dá)1mg/L,即有效的抗真菌藥物濃度。本組病例中予AMB鞘內(nèi)注射者11例,均達(dá)到痊愈。但鞘內(nèi)注射AMB可導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)(如粘連性蛛網(wǎng)膜炎,可逆性脊髓損傷)國外很少應(yīng)用。本組11例中8例出現(xiàn)排尿困難,1例出現(xiàn)雙下肢截癱,停止鞘注后逐步恢復(fù)。歐洲MEKEK指南建議行小腦延髓池穿刺或皮下植存儲囊連接導(dǎo)管入腦室內(nèi)注射,AMB起始劑量0.05mg/次,可漸加至最大量0.5mg/次,每w≤3次[7]。本組2例行腦室內(nèi)注射,1例即刻出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱,可能與初始注射量0.1mg有關(guān),有待進(jìn)一步探討。

[1]汪春娟,姜亞平.新型隱球菌腦膜炎的診斷與治療[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2006,1(8):174-176.

[2]郭愛華,胡學(xué)強(qiáng).隱球菌性腦膜炎的診斷與治療進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2005,25(5):478-480.

[3]李雯,林潔.腦脊液玻片離心法在新型隱球菌中檢測的應(yīng)用[J].中國人獸共患病雜志,2004,20(12):323.

[4]Bicanic T,M eintijes,Wood R,et al.fungal burden,early fungicidal activity,and outcome in crytococcal mengingitis in antiretrovicalna ve or antiretroviral experienced patients treated with amphotericin B or fluconazole[J].Clin Infect Dis,2007,45(1):76-80.

[5]Prasad KN,A garwal J,Nag VL,et at.cry tococcal infection in patients with clinically diagnosed mengingitis in a tertiary care center[J].Neurol India,2003,51(3):364-366.

[6]李水仙,鄭維紅,林威,等.Ommaya囊植入治療新型隱球菌性腦膜炎[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(6):321-324.

[7]Beer MM,Rorter R S,Jones T V,et al.The Merc manual of diagnosis and therapy[M].Merck Research Labortaries,2006,18:1381-1664.

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1002-2694(2011)08-0767-02

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,福州 350001;Email:cyzmzxy@sina.cn

2011-02-06;

2011-03-16