袁佳奇，張曉威，徐 濤，王曉峰

北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

前列腺癌是老年男性最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來在國(guó)內(nèi)發(fā)病率迅速升高。前列腺癌細(xì)胞多為雄激素依賴性，其表面的雄激素受體通過與雙氫睪酮結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)，影響細(xì)胞生長(zhǎng)。雄激素剝奪治療 (androgen deprivation therapy，ADT)通過睪丸切除術(shù)和/或藥物治療抑制睪丸及腎上腺來源的雄激素，阻礙睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，阻斷雄激素與其受體結(jié)合，降低患者體內(nèi)雄激素水平，誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡。近期一項(xiàng)為期9年的研究顯示，ADT的使用率從3.7%上升至31%，使80%～90%患者的癥狀得到緩解，且腫瘤無進(jìn)展存活期達(dá)到12～33個(gè)月［1］。然而，ADT后低雄激素血癥可導(dǎo)致肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和骨質(zhì)疏松等一系列代謝異常，使前列腺癌的非特異性病死率超過其特異性病死率，本文總結(jié)了ADT后的代謝異常情況。

動(dòng)脈粥樣硬化

男性動(dòng)脈粥樣硬化與低雄激素血癥存在相關(guān)性，ADT可誘發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂和凝血機(jī)能障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［2－4］。

血脂代謝異常 脂質(zhì)代謝紊亂作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素已得到確認(rèn)。Grosman等［5］研究顯示，隨著雄激素水平下降，三酰甘油 (triglycerides，TG)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)水平顯著增加;睪酮/游離睪酮與 TC、TG、LDL－C之間呈顯著負(fù)相關(guān)。睪酮/游離睪酮水平對(duì)脂質(zhì)代謝的影響，可能與其對(duì)脂肪酶的作用有關(guān)［6］，即通過激活肝脂蛋白酯酶和三羧酸循環(huán)酶，促進(jìn)游離脂肪酸向周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并進(jìn)入三羧酸循環(huán)，使TG和TC的合成減少。因此，血清睪酮/游離睪酮水平的下降，可能導(dǎo)致肝脂蛋白酯酶和三羧酸循環(huán)酶活性降低，進(jìn)而造成血清TG、TC和LDL－C水平升高，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

凝血功能異常 凝血功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的另一危險(xiǎn)因素。有研究顯示，雄激素與凝血異常存在相關(guān)性［7－8］。ADT可激活纖溶酶原激活抑制劑，減少抗凝血物質(zhì)，抑制纖維蛋白溶解，導(dǎo)致患者血栓栓塞性疾病的發(fā)病率升高［9］。纖維蛋白肽A(fibrinopeptide－A，F(xiàn)PA)和纖溶酶原激活物抑制物－1(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)是衡量動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)［10－11］。研究顯示，前列腺癌患者行ADT后，血清睪酮/游離睪酮水平下降，F(xiàn)PA、PAI－1 顯著增加;睪酮/游離睪酮與 FPA、PAI－1 之間呈線性負(fù)相關(guān)，即睪酮/游離睪酮的降低可激活凝血酶，抑制纖維蛋白溶解，使凝血功能發(fā)生異常，增加心血管事件發(fā)生率［8］;通過促進(jìn)凝血和抑制纖維蛋白溶解，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，利于斑塊出血和血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［11］。Xu等［12］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者術(shù)后1周起，血清睪酮/游離睪酮和前列腺癌特異性抗原 (prostatic specific antigen，PSA)較術(shù)前顯著下降;術(shù)后1個(gè)月起，血清TC、TG、PAI－1和FPA水平均較術(shù)前顯著增加;血清睪酮/游離睪酮水平與 TC、TG、LDL－C、PAI－1、FPA均呈線性負(fù)相關(guān)。

心血管事件目前已成為前列腺癌患者的第2位死因，僅次于前列腺癌本身引起的死亡;在前列腺癌患者人群中，因心血管疾病而死亡的患者與因前列腺癌本身死亡者的比例相近［13］，而ADT后患者冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比非ADT患者高25%［14］;ADT后12個(gè)月，患者的心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非ADT患者增加20%［15］;ADT后6個(gè)月，患者發(fā)生致死性心肌梗死的時(shí)間早于年齡相似的非ADT患者［15］;在校正了年齡和其他心血管疾病危險(xiǎn)因素后，ADT后患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)是非ADT者的2.6倍［15］?？梢酝茰y(cè)，ADT后代謝異常加速了動(dòng)脈粥樣硬化，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率升高。

血糖/血胰島素水平異常

近年來，ADT后胰島素抵抗愈發(fā)受到重視［16］。目前多數(shù)研究認(rèn)為，胰島素抵抗和2型糖尿病是男性性腺功能減退的并發(fā)癥;老年男性的低睪酮血癥會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗;睪酮水平降低可以預(yù)測(cè)男性胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生，血清睪酮與胰島素敏感性之間直接相關(guān);在性功能減退的肥胖男性中，睪酮替代治療能夠改善胰島素敏感性［17－19］。Laaksonen等［17］報(bào)道低性腺功能征與老年男性的胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān);M?rin等［18］報(bào)道睪酮替代治療能增強(qiáng)老年男性的胰島素敏感性;Oh等［19］研究表明，低睪酮血癥是老年男性2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜上，ADT能誘發(fā)前列腺癌患者胰島素抵抗的發(fā)生，即在治療后6～12個(gè)月出現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù) (insulin resistance index，IRI)升高。雖然在治療早期，空腹胰島素升高可阻止空腹血糖的進(jìn)一步上升，但隨著高胰島素血癥的持續(xù)存在，效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗，最終將導(dǎo)致空腹血糖持續(xù)升高，甚至2型糖尿病發(fā)生?？梢?，ADT會(huì)促使晚期前列腺癌患者發(fā)生胰島素抵抗和高血糖，并進(jìn)一步導(dǎo)致心血管并發(fā)癥和2型糖尿病。

Xu等［12］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者手術(shù)去勢(shì)后1個(gè)月起，空腹及餐后胰島素水平均明顯高于術(shù)前，空腹及餐后血糖水平亦顯著升高;此后空腹及餐后胰島素和血糖均呈上升趨勢(shì);IRI顯著減小，此后繼續(xù)呈下降趨勢(shì)。血清睪酮與ISI呈直線正相關(guān)，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;血清睪酮/游離睪酮水平與空腹及餐后胰島素、血糖等均呈直線負(fù)相關(guān)，與術(shù)前水平相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

谷偉軍等［15］對(duì)多項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了總結(jié)，結(jié)果提示ADT治療數(shù)月后會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，血清胰島素的升高與體內(nèi)脂肪的增加相關(guān)，但代償性高胰島素血癥可防止糖尿病的發(fā)生。這些研究均在3個(gè)月的ADT治療后檢測(cè)前列腺癌患者血清胰島素和血糖水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平較基線值均有不同程度的升高 (26%～64%)，而血糖水平?jīng)]有顯著變化;ADT組患者體內(nèi)脂肪有所增加 (43%)。而對(duì)于平均接受ADT治療45個(gè)月 (12～101個(gè)月)的患者，空腹血糖水平較非ADT治療組增加了27.2%，較對(duì)照組增加了32.3%;ADT組患者空腹血糖大于7 mmol/L(已達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))的人數(shù)是非ADT組的3.7倍，是對(duì)照組的4倍，占ADT組全部患者的44%;ADT組患者的血清瘦素水平也較高，提示其體內(nèi)脂肪有所增加;經(jīng)校正年齡和體重指數(shù)(body mass index，BMI)后，ADT組與其余兩組相比，胰島素水平和ISI均顯著增高。

循環(huán)系統(tǒng)代謝異常

雄激素受體廣泛存在于心肌、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、肺動(dòng)脈和外周血管組織等平滑肌內(nèi)，及骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)、腎與腎上腺等處。血清雄激素的變化可通過該受體作用于上述器官和組織，使血壓升高?？赡艿臋C(jī)制包括:(1)通過Rho激酶，增加腎血管對(duì)血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、血管加壓素等縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，促使血壓升高;(2)通過還原型輔 酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的作用，刺激過氧化物產(chǎn)生，引起高血壓;(3)促進(jìn)視丘下部和海馬狀突起處壓力感受性反射通路中神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo);(4)作用于腦干迷走神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)來調(diào)節(jié)心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，經(jīng)壓力感受器控制心率變化，引起高血壓［20］。

目前，關(guān)于ADT引起高血壓的理論包括以下幾種:(1)ADT使血清睪酮水平下降，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，引起下丘腦內(nèi)源性鴉片肽活力下降，對(duì)去甲腎上腺素的緊張性抑制作用減弱，增強(qiáng)去甲腎上腺素活性，造成外周血管阻力增高而導(dǎo)致血壓上升;(2)雄激素作用于心肌細(xì)胞，刺激其合成和分泌心鈉素;當(dāng)ADT使雄激素水平下降時(shí)，心鈉素的減少可能導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生;(3)睪酮水平降低可導(dǎo)致心室肌凝蛋白重鏈MHC2β同工酶的表達(dá)，使MHC2β鏈占據(jù)優(yōu)勢(shì)，而此類患者常出現(xiàn)高血壓和心肌肥厚;(4)高胰島素血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān);ADT誘發(fā)高胰島素血癥后，高胰島素血癥可導(dǎo)致環(huán)氧酶－2增多，后者是血栓素A2生成的關(guān)鍵酶，而血栓素A2是血管收縮物質(zhì)，即男性性激素的紊亂可能參與了糖尿病并發(fā)高血壓的形成;(5)男性肥胖與高血壓存在相關(guān)性;脂肪組織是血管緊張素原的重要來源，雄激素控制脂肪細(xì)胞內(nèi)該物質(zhì)的產(chǎn)生;雄激素剝奪后，脂肪細(xì)胞來源的血管緊張素原分泌量增加，也可能是導(dǎo)致高血壓發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素［20］。

脂肪代謝異常

瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類激素，屬于機(jī)體外周信號(hào)之一，向下丘腦傳遞集體能量平衡及生殖系統(tǒng)發(fā)育信息，是聯(lián)系下丘腦促性腺激素釋放激素 (gonadotropin－releasing hormone，GnRH)釋放系統(tǒng)和軀體生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素，參與調(diào)節(jié)GnRH的釋放。血清雄激素水平與瘦素之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。ADT后患者體內(nèi)雄激素水平劇降，可造成瘦素升高，導(dǎo)致循環(huán)中瘦素水平上升，引起瘦素抵抗;而血清瘦素的水平通常與體重，尤其是身體內(nèi)脂肪組織的變化呈正相關(guān)［15］。可以推測(cè)，ADT后雄激素水平降低導(dǎo)致的LEP水平升高，可能引起肥胖的發(fā)生。

研究顯示，ADT可導(dǎo)致瘦體重 (lean body mass，LBM)下降和脂肪量增加;長(zhǎng)期行ADT(12～101個(gè)月)患者的軀干、四肢等處脂肪含量顯著增加;ADT 3個(gè)月后，患者脂肪含量平均增加1.7 kg，LBM平均下降1.7 kg;行ADT 48周后，患者平均體重增加2.4%，脂肪含量增加9.4%，而LBM下降2.7%;ADT治療1年后，LBM下降2%，脂肪增加6.6%;ADT 1～5年后，患者的平均體重 (86.5kg)和平均體脂百分比 (30%)均顯著高于健康對(duì)照者 (80.6kg，26%)。此外，ADT可使機(jī)體組成發(fā)生不良變化，脂肪量增加與胰島素水平的升高呈正相關(guān);體內(nèi)脂肪增加可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞因子合成增加，而肌肉組織的減少可導(dǎo)致對(duì)葡萄糖的攝取量降低，最終使前列腺癌患者在ADT后發(fā)生胰島素抵抗和糖尿病，增加對(duì)心血管疾病的易感性［15］。

骨代謝異常

骨質(zhì)疏松 成骨細(xì)胞表面的雄激素受體與雄激素結(jié)合后，可影響成骨細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的分泌及基質(zhì)蛋白 (包括膠原蛋白、骨鈣素、成骨蛋白等)的合成。ADT后低雄激素血癥導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化、骨小梁穿孔、連接結(jié)構(gòu)破壞，使雄激素刺激成骨和維持骨量的作用下降，血清溶骨標(biāo)志物水平顯著升高［21］;ADT后前列腺癌患者的骨密度比非ADT患者低6.5%～17.3%，表明存在嚴(yán)重的骨質(zhì)流失［22］，即骨形成減少及骨吸收增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等骨代謝異常［23－24］。此外，ADT后骨質(zhì)流失可能與雌激素的缺乏有關(guān)［25］，與女性雙側(cè)卵巢切除術(shù)所致骨質(zhì)流失相似。Yuasa等［26］研究發(fā)現(xiàn)，行ADT 12個(gè)月后，5.8%的骨質(zhì)流失發(fā)生在腰椎骨松質(zhì)，1.8%～2.3%發(fā)生在股骨頸;行ADT 2年后，患者脊柱骨密度減少1.7%，骨盆密度減少5.2%，前臂遠(yuǎn)端骨密度減少9.4%;ADT 10年后，患者脊柱骨密度減少14%，骨盆骨密度減少28%。

骨折 前列腺癌患者ADT后的骨質(zhì)疏松性骨折已成為療效評(píng)估的重要指標(biāo)。目前ADT后低雄激素血癥已被確認(rèn)是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的主要原因，使脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍、骨盆骨折風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。60歲以上男性中有30%經(jīng)歷過骨質(zhì)疏松性骨折［27］，75歲以上男性嚴(yán)重骨盆骨折的發(fā)生率為20.7%，而女性僅為 7.5%［28］。Alibhai等［29］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者ADT后7年內(nèi)骨折發(fā)病率為13.6%，非 ADT患者為1.1%。Melton等［30］報(bào)道，前列腺癌患者手術(shù)去勢(shì)后15年內(nèi)骨折發(fā)生率為40%，高于當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳汗钦郯l(fā)生率 (19%)。Hatano等［31］發(fā)現(xiàn)行ADT超過96個(gè)月的前列腺癌患者中，骨折發(fā)生率為9%。Oefelein等［32］發(fā)現(xiàn)在接受ADT達(dá)180個(gè)月的181例前列腺癌患者中，有23例(12.7%)發(fā)生脊柱骨折。因此，ADT后骨質(zhì)疏松及骨折已成為評(píng)估前列腺癌患者生存預(yù)后狀況的獨(dú)立指標(biāo)之一［33－35］。

綜上，ADT是前列腺癌的主要治療手段之一，其療效已得到廣泛認(rèn)可。但ADT后代謝異常已嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量和生存率。目前研究多局限于單一方面［36］，然而各種代謝異常之間極有可能存在著巨大的關(guān)聯(lián)性。例如，高胰島素血癥和胰島素抵抗被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］;男性肥胖與高血壓存在相關(guān)性，二者都受到雄激素水平的影響［20］;ADT后肥胖者脂肪組織增加而肌肉組織減少，葡萄糖攝取量降低，增加了胰島素抵抗、糖尿病及心血管疾病易感性［15，37］;ADT后高胰島素血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)［20］。前列腺癌患者ADT后代謝異常中的動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗和肥胖已構(gòu)成了代謝綜合征。這是一種多項(xiàng)代謝異常聚集的病理狀態(tài)，可使糖尿病、冠心病及其他心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。多種危險(xiǎn)因素聚集者，其臨床預(yù)后不良的危險(xiǎn)大于僅有1種危險(xiǎn)因素的患者，而且其效應(yīng)不是簡(jiǎn)單相加，而是協(xié)同加劇。可見，綜合考慮ADT后各種代謝異常，對(duì)于改進(jìn)干預(yù)措施，提高患者生活質(zhì)量和生存率，具有非常重大的臨床意義。

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