殷于磊 盧 晨 余 波 杜 杰 肖 立 鄭松柏 (復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海 200040)

胃黏膜由上皮、固有層、黏膜肌層構(gòu)成，含有賁門腺、胃底腺和幽門腺三種管狀外分泌腺體。在人體生長(zhǎng)發(fā)育成熟后，胃黏膜隨增齡而發(fā)生老化，了解胃黏膜老化的特點(diǎn)對(duì)正確認(rèn)識(shí)老年人上消化道疾病具有重要意義。

1 胃黏膜形態(tài)的增齡性變化

關(guān)于胃黏膜形態(tài)的增齡性改變?cè)性S多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，Majumdar等〔1〕發(fā)現(xiàn)，24月齡的大鼠較4月齡鼠的胃黏膜厚度高，但腺體高度降低32%，腺體密度也下降(腺體個(gè)數(shù)/cm3)，且排列紊亂，腺腔大小不一，部分呈囊性擴(kuò)張，上皮細(xì)胞分泌功能降低，體積變小，胞質(zhì)內(nèi)分泌空泡消失，黏膜固有層和黏膜肌層結(jié)締組織大量增生伴有膠原化;Hollander等〔2〕在大鼠中也觀察到類似的現(xiàn)象;日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年小鼠胃竇腺周圍血管的基底膜增寬〔3〕;Hollander等認(rèn)為，固有層膠原組織增生是胃黏膜老化的基本病理改變，因?yàn)檫@些膠原化增厚的結(jié)締組織將上皮細(xì)胞與滋養(yǎng)脈管分隔開，影響氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散，從而導(dǎo)致腺體萎縮性變化和分泌功能降低，所以老化的胃黏膜厚度雖然增加，但腺體卻是萎縮的。

人體胃的增齡性改變?cè)幻枋鰹槲s性的，文獻(xiàn)報(bào)道老年人的萎縮性胃炎發(fā)病率增加，在80歲以上人群中發(fā)病率達(dá)50% ～70%〔4，5〕。但是，胃幽門螺桿菌(Hp)慢性感染的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)此產(chǎn)生了疑問。在人群中，Hp感染率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高。據(jù)調(diào)查，有胃十二指腸疾病的老年人群中感染率超過(guò)70%，無(wú)癥狀的老年人群中約40% ～60%有Hp感染〔6〕。日本學(xué)者曾開展了一系列研究，主要針對(duì)Hp感染的長(zhǎng)期效應(yīng)和它在胃的老年性改變(如萎縮、腸化)中所起的作用。一項(xiàng)大型的多中心研究發(fā)現(xiàn)，是Hp感染而非增齡本身引起萎縮性胃炎和腸化〔7〕。但是，在Hp陽(yáng)性個(gè)體中，萎縮和腸化隨年齡增長(zhǎng)而增加〔8〕。另兩個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)Hp陽(yáng)性病人中萎縮性胃炎、腸化和異型增生的發(fā)生率增加，因此認(rèn)為Hp慢性感染是預(yù)測(cè)胃萎縮發(fā)生的主要因素〔9，10〕。另外，據(jù) Kokkola報(bào)道，通過(guò)對(duì)有Hp感染的老年萎縮性胃炎病人的前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)在根除Hp感染后，萎縮、腸化及炎癥均顯著好轉(zhuǎn)〔11〕。

2 胃泌酸功能的增齡性改變

1920年～1980年，曾多項(xiàng)研究報(bào)道認(rèn)為老年人胃酸分泌大幅下降，但Hp的發(fā)現(xiàn)，使增齡、Hp、胃黏膜萎縮以及胃酸分泌功能之間的關(guān)系變得更為復(fù)雜。近來(lái)20年來(lái)的許多研究表明，泌酸功能沒有隨年齡增高改變，甚至有些報(bào)告認(rèn)為老年人胃酸分泌是增加的。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)在Hp陰性個(gè)體中，增齡對(duì)于胃酸分泌沒有影響，在Hp陽(yáng)性個(gè)體中，胃酸分泌隨年齡增加而減少〔12〕。Lijima發(fā)現(xiàn)，老年人胃酸分泌功能沒有減退，相反，在Hp陰性的個(gè)體中反而有上升現(xiàn)象〔13〕。

Hp感染造成泌酸減少有兩個(gè)原因:(1)胃體的萎縮性胃炎，(2)釋放的炎性介質(zhì)(IL-1β和TNF-α)會(huì)抑制壁細(xì)胞泌酸。另外劉懿等〔14〕對(duì)Hp陽(yáng)性胃炎患者殺菌治療前后胃壁細(xì)胞超微形態(tài)及質(zhì)子泵(H+-K+ATP酶)mRNA基因表達(dá)情況的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染患者胃黏膜壁細(xì)胞分泌活性明顯降低。根除Hp感染后胃黏膜壁細(xì)胞形態(tài)及泌酸功能均得以恢復(fù)。H+-K+ATP酶RNA的基因表達(dá)較治療前升高，從而認(rèn)為Hp通過(guò)下調(diào)壁細(xì)胞H-K ATP酶亞基的mRNA基因表達(dá)，而使得胃酸分泌減少。

壁細(xì)胞是泌酸細(xì)胞，它通過(guò)壁細(xì)胞頂部分泌小管膜上質(zhì)子泵(即H+-K+ATP酶)的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí)現(xiàn)其泌酸功能，H+-K+ATP酶由催化α亞單位和糖基化β亞單位構(gòu)成。α亞單位通過(guò)水解ATP為離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量，β亞單位則主要負(fù)責(zé)全酶的裝配。壁細(xì)胞受刺激分泌胃酸有兩條細(xì)胞內(nèi)通路，一條是細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，另一條通過(guò)組胺使細(xì)胞內(nèi)CAMP增加。Setsuko等發(fā)現(xiàn)老齡大鼠的H+-K+ATP酶蛋白表達(dá)減少，并且CAMP通路可能更易受到衰老的影響〔15〕。目前此方面報(bào)道不多。

另外，與胃酸密切相關(guān)的是胃蛋白酶，可能由于其在胃液中不穩(wěn)定，難以研究，這方面報(bào)道不多。Feldman曾報(bào)道老年人胃內(nèi)胃蛋白酶含量降低〔16〕。

3 胃黏膜防御機(jī)制的增齡性改變

正常時(shí)，黏液細(xì)胞可分泌大量黏液，形成一松軟的凝膠層，覆蓋于黏膜表面，黏液細(xì)胞分泌的HCO-3也滲入到此凝膠層中，形成一層“黏液-碳酸氫鹽屏障”，此屏障加上胃黏膜表面的一層磷脂，共同構(gòu)成疏水性屏障，保護(hù)胃黏膜免受食物的摩擦損傷，并阻止胃黏膜細(xì)胞與高濃度的酸及胃蛋白酶直接接觸。另外，胃上皮細(xì)胞的頂端膜及細(xì)胞之間存在緊密連接，可阻止H+進(jìn)入黏膜層內(nèi)。緊密連接與黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障共同構(gòu)成胃黏膜屏障。其次胃黏膜能合成大量的前列腺素(PG)，它們可抑制胃酸、胃蛋白酶原的分泌，刺激黏液和碳酸氫鹽分泌，擴(kuò)張黏膜下血管，增加血流，有助于維持胃黏膜的完整性和促進(jìn)受損胃黏膜的修復(fù)。此外，胃黏膜上皮是不斷更新的，這又給胃黏膜提供了進(jìn)一步的保護(hù)。正常情況下，黏膜的保護(hù)性因素與損傷性因素如胃酸、胃蛋白酶、Hp、非甾體類抗炎藥(NSAID)等處于平衡狀態(tài)，平衡被打破時(shí)將出現(xiàn)糜爛、潰瘍等病變。

3.1 黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障 黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障是胃黏膜的第一道屏障，F(xiàn)arinati〔6〕等研究正常人的胃鏡下活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，胃體壁細(xì)胞數(shù)量增加，黏液細(xì)胞減少，壁細(xì)胞/黏液細(xì)胞比值逐漸上升〔17〕。Newton等發(fā)現(xiàn)老年人胃及十二指腸黏液層變薄〔18，19〕。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)，黏液的性質(zhì)有所改變，且與Hp感染無(wú)關(guān)〔20〕。在人類的研究中有報(bào)道隨年齡增長(zhǎng)，碳酸氫鹽分泌量減少〔21，22〕。在動(dòng)物試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)十二指腸的基礎(chǔ)碳酸氫鹽分泌量隨年齡增長(zhǎng)有所改變，但老年動(dòng)物分泌碳酸氫鹽中和酸刺激的能力下降〔23〕，這些改變的機(jī)制不明。

另外Hp感染和NSAIDS均可減低胃黏膜的疏水性，曾有學(xué)者報(bào)道老年人胃黏膜的疏水性有生理性下降〔24〕。

3.2 前列腺素 胃黏膜生理性前列腺素E刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌、增加黏膜血流、保護(hù)黏膜細(xì)胞，是維持黏膜防御與修復(fù)功能的重要因素。前列腺素由花生四烯酸合成，環(huán)氧合酶(COX)是其關(guān)鍵限速酶，它有兩個(gè)同工酶COX1和COX2。經(jīng)COX1合成的前列腺素為生理性的前列腺素E;而COX2合成的前列腺素與炎癥有關(guān)。正常老年人胃黏膜前列腺素含量下降〔25，26〕，研究發(fā)現(xiàn)老年大鼠體內(nèi) COX1 mRNA 表達(dá)降低而COX2表達(dá)不變，提示前列腺素減少可能與COX1活性降低有關(guān)〔27〕。在人體內(nèi)有否此現(xiàn)象尚需進(jìn)一步研究。

3.3 黏膜血流 黏膜血流給組織輸送營(yíng)養(yǎng)，帶走廢物，無(wú)論對(duì)于維持正常的胃黏膜還是修復(fù)損傷黏膜都有很大意義。單純減少黏膜血流就足以引起潰瘍〔28〕，正常老年人胃黏膜前列腺素含量下降〔26，25〕，可能導(dǎo)致黏膜血流減少。在老年大鼠中，觀察到胃基礎(chǔ)血流量減少，并且受損傷后增加血流量的能力也減低〔29，30〕。這種現(xiàn)象背后的機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

4 胃黏膜增生活動(dòng)與損傷的修復(fù)

胃黏膜處于不斷地更新中，正常情況下，細(xì)胞的丟失與增生是平衡的。傳統(tǒng)認(rèn)為，老化的胃黏膜增生活動(dòng)低下，但新近的一些研究似乎不支持這一觀點(diǎn)。有學(xué)者〔31～33〕用Fisher-344大鼠做實(shí)驗(yàn)，觀察到老化伴隨著胃黏膜增生活動(dòng)的增加，而不是減少，觀察指標(biāo)包括細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(LI)，即S期細(xì)胞數(shù);測(cè)定與增生相關(guān)的某些酶，如鳥甘酸脫羧酶(ODC)、胸腺嘧啶激酶(Thy-K)和酪氨酸激酶(Tyr-K)，測(cè)定細(xì)胞膜的磷酸化酪氨酸蛋白和增殖期細(xì)胞核抗原(PCNA)，測(cè)定與增生有關(guān)的原癌基因的信使核糖核酸的表達(dá)活性如c-myc、c-fos等。但是，這種黏膜增生活動(dòng)并不伴隨著器官的生長(zhǎng)，不代表細(xì)胞數(shù)的增加，它沒有同時(shí)伴有黏膜生長(zhǎng)的提高〔34〕。這種現(xiàn)象是來(lái)自于細(xì)胞丟失增加或是由于細(xì)胞分裂周期的某個(gè)環(huán)節(jié)受到阻礙，尚需進(jìn)一步研究。

雖然老化的胃黏膜處于增生活躍狀態(tài)，但其對(duì)于損傷的抵抗與修復(fù)卻處于劣勢(shì)，老化的胃黏膜對(duì)損傷的修復(fù)能力降低了〔34〕，Gronbech和Lacy曾報(bào)道，老年大鼠對(duì)阿司匹林損害的反應(yīng)降低，損傷的恢復(fù)減慢〔35〕。胃黏膜損傷的修復(fù)有兩條途徑:(1)起始階段的快速修復(fù)，小凹處的上皮細(xì)胞遷移并覆蓋在損傷區(qū)域，(2)隨后稍慢的過(guò)程由細(xì)胞分裂來(lái)代替丟失的細(xì)胞。這一過(guò)程的調(diào)節(jié)尚未明了，現(xiàn)在推測(cè)有多種激素和生長(zhǎng)因子如胃泌素，蛙皮素，EGF 家族參與胃黏膜增殖的調(diào)節(jié)〔36，37〕。EGF家族，尤其是 EGF和TGF-α有促有絲分裂的作用，能促進(jìn)損傷修復(fù)。Milani和Calabro發(fā)現(xiàn)，在老年大鼠中，由這兩個(gè)因子引起細(xì)胞增生的通路受到損害〔38〕。

綜合大多數(shù)文獻(xiàn)觀點(diǎn)，胃黏膜的增齡性改變主要在于防御機(jī)制的增齡性改變，如黏液、碳酸氫鹽分泌的減少，黏膜血流減少，黏膜內(nèi)前列腺素濃度降低以及黏膜修復(fù)能力的減弱;而老年人的泌酸能力似乎并沒有降低，同時(shí)老年人Hp感染率高，用藥機(jī)會(huì)多(尤其是非甾體類抗炎藥)，這使得老年人的胃黏膜更脆弱，易患糜爛、潰瘍等酸相關(guān)性疾病。而老年胃黏膜常見的萎縮、腸化等病變，則可能是Hp慢性感染等環(huán)境因素引起的。

1 Majumdar AP ，Jasti S，Hartfield JS，et al.Morphological and biochemical changes in gastric mucosa of aged rats〔J〕.Dig Dis Sci，1990;35(11):1364-70.

2 Hollander D，Tamawaki A，Stachura J，et al.Morphologic changes in gastric mucosa of aging rats〔J〕.Dig Dis Sci，1989;34(11):1692-700.

3 Kurumado K，Yamakawa T.Study on changes in basal lamina width of mucosal epithelium and of capillary in the lamina propria of murine stomach in advance of age〔J〕.Gerontology，1989;35(5-6):283-8.

4 Salles N.Basic mechanisms of the aging gastrointestinal tract〔J〕.Dig Dis，2007;25(2):112-7.

5 Pilotto A.Aging and the gastrointestinal tract〔J〕.Ital J Gastroenterol Heptol，1999;31(2):137-53.

6 Asaka M，Sugiyama T，Nobuta A，et al.Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan:results of a large multicenter study〔J〕.Helicobacter，2001;6(4):294-9.

7 Nakamura K，Haruma K，Kamada T，et al.Cigarette smoking promotes atrophic gastritis in Helicobacter pylori-positive subjects〔J〕.Dig Dis Sci，2002;47(3):675-81.

8 Sakaki N，Kozawa H，Egawa N，et al.Ten-year prospective follow-up study on the relationship between Helicobacter pylori infection and progression of atrophic gastritis，particularly assessed by endoscopic findings〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2002;2(16):198-203.

9 Zhang C，Yamada N，Wu YL，et al.Helicobacter pylori infection，glandular atrophy and intestinal metaplasia in superficial gastritis，gastric erosion，erosive gastritis，gastric ulcer and early gastric cancer〔J〕.World J Gastroenterol，2005;11(6):791-6.

10 Kokkola A，Sipponen P，Rautelin H，et al.The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2002;16(3):515-20.

11 Haruma K，Kamada T，Kawaguchi H，et al.Effect of age and Helicobacter pylori infection on gastric acid secretion〔J〕.JGastroenterol Hepatol，2000;15(3):277-83.

12 Lijima K，Ohara S，Koike T，et al.Gastric acid secretion of normal Japanese subjects in relation to Helicobacter pylori infection，aging，and gender〔J〕.Scand J Gastroenterol，2004;39:709-16.

13 劉 懿，鐘 良，俞 彰，等.幽門螺桿菌陽(yáng)性胃炎患者殺菌治療前后胃壁細(xì)胞形態(tài)及H-K ATP酶mRNA基因表達(dá)情況的變化〔J〕.上海醫(yī)學(xué)，2004;27:920-2.

14 Kanai S，Hosoya H，Ohta M，et al.Decreased hydrogen-potassium-activated ATPase(H+-K+-ATPase)expression and gastric acid secretory capacity in aged mice〔J〕.Archi Gerontol Geriatr，2007;45(3):243-52.

15 Feldman M，Cryer B，Mcarthur K，et al.Effects of ageing and gastritis on gastric acid and pepsin secretion in humans:a prospective study〔J〕.Gastroenterology，1996;110(4):1043-52.

16 Fariniti F，F(xiàn)ormentini S，Della-Libera G，et al.Changes in parietal and mucous cell mass in the gastric mucosa of normal subjects with age:a morphometric study〔J〕.Gerontology，1993;39(3):146-51.

17 Newton J，Allen A，Westley BR，et al.The human trefoil peptide，TFF1，is present in different molecular forms that are intimately associated with mucus in normal stomach〔J〕.Gut，2000;46(3):312-20.

18 Newton J，Jordan N，Pearson J，et al.The adherent gastric antral and duodenal macus gel Layer thins with advancing age in sukiects infected with Helicobacter pylori〔J〕.Gerontology，2000;46(3):153-7.

19 Corfield AP，Wagner SA，Safe A，et al.Sialic acids in human gastric aspirates:detection of 9-O-acetylneuraminic acids and a decrease in total sialic acid concentration with age〔J〕.Clin Sci，1993;84(5):573-9.

20 Guslandi M，Pellegrini A，Sorghi M，et al.Gastric mucosal defences in the elderly〔J〕.Gerontology，1999;45(4):206-8.

21 Feldman M，Cryer B.Effects of age on gastric alkaline and nonparietal fluid secretion in humans〔J〕.Gerontology，1998;44(4):222-7.

22 Kim SW，Parech D，Townsend CM Jr，et al.Effects of ageing on duodenal bicarbonate secretion〔J〕.Ann Surg，1990;212(3):332-8.

23 Hackelsberger A，Platzer U，Nilius M，et al.Age and Helicobacter pylori decrease gastric mucosal surface hydrophobicity independently〔J〕.Gut，1998;43(4):465-9.

24 Cryer B，Redfern JS，Goldschmiedt M，et al.Effect of ageing on gastric and duodenal mucosal prostaglandin concentrations in humans〔J〕.Gastroenterology，1992;102(4-1):1118-23.

25 Cryer B，Lee E，F(xiàn)eldman M，et al.Factors influencing gastroduodenal mucosal prostaglandin concentrations:roles of smoking and aging〔J〕.Ann Int Med，1992;116(8):636-40.

26 Vogiagis D，Glare EM，Misajon A，et al.Cyclooxygenase-1 and alternatively spliced mRNA in the rat stomach:effects of aging and ulcers〔J〕.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2000;278(5):820-7.

27 Kawano S，Tsuji S.Role of mucosal blood flow:a conceptual review in gastric mucosal injury and protection〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2000;15:1-6.

28 Lee M.Age-related changes in gastric blood flow in rats〔J〕.Gerontology，1996;42(5):289-93.

29 Taha AS，Angerson W，Nakshabendi I，et al.Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs-influence of age，smoking，ulceration and Helicobacter pylori〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，1993;7(1):41-5.

30 Martin K，Kirkwood TB，Botten CS，et al.Age changes in stem cells of murine small intestinal crypts〔J〕.Exp Cell Res，1998;241(2):316-23.

31 Majumdar AP.Regulation of gastrointestinal mucosal growth during ageing〔J〕.J Physiol Pharmacol，2003;4(54-4):143-54.

32 Gronbech JE，Lacy ER.Impaired gastric defense mechanisms in aged rats:Role of sensory neurons，blood flow，restitution and prostaglandins〔J〕.Gastroenterology，1994;106:A84.

33 Yu Y，Rishi A，Turner JR，et.al.Cloning of a novel eGFR related peptide:a putative negative regulator of EGFR〔J〕.Am JPhysiol:Cell Physiol，2001;280(5):1083-9.

34 Majumdar APN，Du J，Hatfield J，et al.Expression of EGF-Receptor related protein(ERRP)decreases in gastric mucosa during aging and carcinogenesis〔J〕.Dig Dis Sci，2003;48(15):856-64.

35 Milani S，Calabro A.Role of growth factors and their receptors in gastric ulcer healing〔J〕.Microsc Res Tech，2001;53(5):360-71.