毛敬潔，沈永新，池田博昭，龜田美保，粟屋智一，川上由育

(1 福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350108;2 廣島大學(xué)病院臨床研究部，日本 廣島)

筆者整理了日本的臨床研究和倫理委員會的工作經(jīng)驗(yàn)，旨在讓我國廣大臨床工作者更多地了解國外臨床研究及其審議步驟，借他山之石，使祖國醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和審查與國際接軌，有效地提高倫理審議的工作效率。

1 倫理委員會的職能

根據(jù)GCP的要求，倫理委員會是由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。

倫理委員會不僅保護(hù)受試者的福祉和安全，也為研究的科學(xué)性作擔(dān)保。因此，要從倫理性和科學(xué)性的角度來對研究目的、方法和實(shí)施的可能性進(jìn)行調(diào)查審議，來判斷研究實(shí)施的妥當(dāng)性。缺乏科學(xué)根據(jù)的研究，為受試者和社會帶來負(fù)擔(dān)，也失去了倫理性。倫理委員會要有對臨床的倫理性和科學(xué)性這兩方面進(jìn)行審查的能力。

1.1 委員長的職能

委員長從委員中選出，保持獨(dú)立性和公平性，審議時(shí)不偏重一部分委員的意見，引導(dǎo)自由的提問發(fā)言和意見交換的進(jìn)行，注意時(shí)間的分配，為必要的議案審議留出充足的時(shí)間，將多數(shù)的建議作為委員會全體的意見進(jìn)行歸總，雖然沒有規(guī)定具體的裁決方法，但是應(yīng)盡可能做到把全會一致的審查意見進(jìn)行歸總，而且還需要有理解研究規(guī)程的指標(biāo)、判斷是否有迅速審查的必要性的能力。

1.2 專門委員的職能

專門委員為臨床、醫(yī)藥及其他醫(yī)學(xué)的專業(yè)人員，從臨床試驗(yàn)的科學(xué)角度、受試者的安全性、醫(yī)療機(jī)關(guān)實(shí)施的可能性等方面提出意見。特別要求的項(xiàng)目有:①試驗(yàn)的設(shè)計(jì);②研究的背景、目的;③受試者的選定(納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的合理性);④研究負(fù)責(zé)人的要件;⑤醫(yī)療機(jī)關(guān)的實(shí)施體制等。

1.3 非專門委員的職能

非專門委員為法律學(xué)或社會學(xué)等學(xué)科的專業(yè)人員，他們站在受試者的角度，對臨床研究的倫理方面和知情同意書的易讀性等提出意見。對非專門委員的要求有:①知情同意書;②對受試者的補(bǔ)償措施;③減輕費(fèi)用負(fù)擔(dān)等。

1.4 外部委員的職能

外部委員為與實(shí)施醫(yī)療機(jī)關(guān)和倫理委員會所有單位沒有利害沖突的人員，他們處于第三者的立場，對臨床研究的實(shí)施給醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來的利益和給受試者帶來的負(fù)擔(dān)等問題提出意見。

1.5 委員會事務(wù)局的職能

委員會事務(wù)局遵照相關(guān)法規(guī)和指針，制定標(biāo)準(zhǔn)書，指定委員，準(zhǔn)備資料和保存記錄等。［1］

2 審議研究規(guī)程時(shí)的注意點(diǎn)

倫理委員會最重要的作用，不是對試驗(yàn)方案局部的修正，而是對試驗(yàn)方案的科學(xué)性、倫理性進(jìn)行審查，判斷試驗(yàn)可否進(jìn)行。［2］倫理審查時(shí)，需要對以下內(nèi)容進(jìn)行充分研討。

2.1 研究的背景和目的

站在倫理委員會和研究機(jī)關(guān)審查者的角度，以研究的基礎(chǔ)部分為背景，判斷臨床試驗(yàn)是否有研究的價(jià)值，情報(bào)的來源、背景要有當(dāng)前研究領(lǐng)域的綜述，同時(shí)要充分的記述有關(guān)研究立案的根據(jù)和研究的結(jié)果將為醫(yī)學(xué)界帶來的影響。這些是審議研究規(guī)程中最重要的部分，［3－5］多數(shù)研究者還沒有做到對背景的翔實(shí)記載。［6］需要有對作為試驗(yàn)的基本組成部分的“受試者·治療·評價(jià)”的記載，由什么樣的理論依據(jù)出發(fā)，怎樣對試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)將期待什么樣的成果，對患有研究對象的疾病的患者期待什么樣的貢獻(xiàn)等。

審查試驗(yàn)是否有以下項(xiàng)目:①國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、主要存在的問題，對有關(guān)疾病的介紹、特征、病因、當(dāng)前常規(guī)治療方法存在的問題，新治療方法的簡介;②試驗(yàn)計(jì)劃的由來，已經(jīng)取得的成果，如果是干預(yù)措施的研究，還需提供安全性和有效性的數(shù)據(jù);③試驗(yàn)?zāi)康牡挠浭?④試驗(yàn)開發(fā)的全體計(jì)劃、研究的重要性和意義;⑤主要參考文獻(xiàn)等。

2.2 患者的選擇(按照具體的定量和客觀的標(biāo)準(zhǔn)，明確的定義納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))

當(dāng)受試者由于經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)等原因而處于不利地位時(shí)，應(yīng)對受試者自由意愿的確保須有充分的研討。［7］對象是健康志愿者時(shí)，健康志愿者的必要性和對象的詳細(xì)要求要記錄，要記載征集的方法，并且要附有征集內(nèi)容。

在獲得知情同意時(shí)，醫(yī)生應(yīng)特別注意受試者與其是否有從屬關(guān)系或是否被迫同意。在這種情況下，獲得知情同意應(yīng)當(dāng)由適當(dāng)?shù)挠匈Y格的且完全獨(dú)立于這種關(guān)系之外的人來進(jìn)行。［8］

2.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。

年齡，性別，疾病名，特定的病情、病期等，都要有具體的記載。通常要選擇列舉符合全部標(biāo)準(zhǔn)的受試者。

2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。

雖然與前面的納入標(biāo)準(zhǔn)相吻合，也有倫理上的合理性，但對有效性、安全性的評價(jià)可能帶來較大影響的患者也要排除。通常符合其中任一排除標(biāo)準(zhǔn)的病例要被排除。

2.2.3 選擇排除標(biāo)準(zhǔn)的注意點(diǎn)。

①研究對象集團(tuán)的選擇是否適合研究目的的達(dá)成;②采用學(xué)會的評價(jià)指標(biāo)時(shí)，要添附其表格;③記載內(nèi)容要具體，盡可能用數(shù)值來記載對象的標(biāo)準(zhǔn)，使無論哪個(gè)研究單位或哪個(gè)研究者都可以選出質(zhì)量均一的病患(如貧血的受試者血紅蛋白為10mg/dL以下);④排除標(biāo)準(zhǔn)里要有使用藥品的禁忌等內(nèi)容;⑤未成年人、意識障礙者、精神疾病者等，自主判斷困難時(shí)，要特別注意，要確認(rèn)知情同意書和知情同意取得的方法的妥當(dāng)性;⑥選擇排除標(biāo)準(zhǔn)的定義時(shí)有沒有二重定義;⑦為了試驗(yàn)?zāi)康牡倪_(dá)成，能否選擇合適的對象集團(tuán)。［9］

3 方法

3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì):采用的設(shè)計(jì)能否達(dá)成試驗(yàn)?zāi)康?/h3>

研究設(shè)計(jì)的注意點(diǎn):一個(gè)研究解決不了所有的疑問，對不同的疑問解答時(shí)需要最優(yōu)化的研究設(shè)計(jì)。觀察性試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)比較，觀察性試驗(yàn)所得到的信息較多，如果目的是驗(yàn)證治療方法時(shí)，臨床試驗(yàn)相對來講容易達(dá)到目標(biāo)。

在使用安慰劑時(shí)需要限定一定的使用條件，如果對比組是安慰劑和非治療患者時(shí)，其必要性的闡述不可缺少。一種新干預(yù)措施的益處、危險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)、有效性等，必須與當(dāng)前被證明最佳干預(yù)措施進(jìn)行對照試驗(yàn)，除非在下列情況下:①當(dāng)不存在當(dāng)前經(jīng)過證明的干預(yù)措施時(shí)，研究中使用安慰劑或無治療處理是可以接受的;②在有緊迫性和科學(xué)上得當(dāng)方法方面的理由，有必要使用安慰劑，以便確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性，而且使用安慰劑或無治療處理的患者不會受到任何嚴(yán)重或不可逆轉(zhuǎn)的傷害的風(fēng)險(xiǎn)。對這種選擇必須極其謹(jǐn)慎以避免濫用。［1］

隨機(jī)雙盲比較試驗(yàn)同樣也不是什么條件都適用的，需要根據(jù)要研究對象疾病的特征、研究目的、實(shí)施可能性等條件來選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

3.2 干預(yù)的方法

是否做到翔實(shí)記載，是否不論是誰都可以同樣進(jìn)行試驗(yàn);手術(shù)和醫(yī)療器械操作的場合，是否努力做到標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一化(試驗(yàn)前的研修和預(yù)演等);有沒有具體記載治療期間和治療前后的禁止并用藥品、限制并用藥品等。如有必要，要具體地記載治療的中止中斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 中止中斷標(biāo)準(zhǔn)

3.3.1 受試者的中斷(與納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同的地方定義)。

知情同意的撤回;達(dá)到了預(yù)定的療效;不良事件的發(fā)生達(dá)到一定水準(zhǔn)時(shí);難以按照試驗(yàn)時(shí)間表進(jìn)行等。

3.3.2 研究全體的中斷。

與所定的有效性或安全性的標(biāo)準(zhǔn)相抵觸;出現(xiàn)了新的治療方法，繼續(xù)試驗(yàn)意義已不存在;效果安全性評價(jià)委員會發(fā)出了中止的勸告。

3.4 檢查的項(xiàng)目

檢查的項(xiàng)目記錄是否具體，有沒有做到與終點(diǎn)療效指標(biāo)的一貫性;給受試者帶來負(fù)擔(dān)的檢查有多少，并且與通常的治療相比，參加試驗(yàn)的患者增加了多少負(fù)擔(dān)。

3.5 登錄和分組

臨床試驗(yàn)需要遵循對照、隨機(jī)、重復(fù)的原則。即要采用隨機(jī)分組的方法進(jìn)行有對照的試驗(yàn)。分組時(shí)，方法的概要有記載:①分組的負(fù)責(zé)人;②分組的方法;③試驗(yàn)藥品的使用方法等。

4 終點(diǎn)療效指標(biāo)

ICH的指標(biāo)里，作為評價(jià)對象的終點(diǎn)療效指標(biāo)被定義為主要變量。［10］主要變量應(yīng)當(dāng)與試驗(yàn)的主要目的直接相關(guān)，能做到客觀的評價(jià)，能夠得到臨床上最有力證據(jù)的變量，且與有效性、安全性的評價(jià)相關(guān)，必須事先決定好具體的方法。主要變量原則上只設(shè)1個(gè)。

在對受試者的設(shè)定上，所使用的變量通常是主要變量。在研究規(guī)程里要明確記載主要變量被選定的理由。如果在分組決定后，對主要變量進(jìn)行修改重新定義基本上是不允許的行為。［10］

5 受試者的設(shè)定

要有對受試者的設(shè)定根據(jù)的記載。受試者的設(shè)定主要從3個(gè)方面來考慮:科學(xué)性、倫理性和經(jīng)濟(jì)性。

科學(xué)性:是不是能通過合理設(shè)定的研究目的得出有意義的結(jié)論(要由統(tǒng)計(jì)的方法來算出受試者的人數(shù));倫理性:風(fēng)險(xiǎn)和不利給受試者帶來的影響最小化，試驗(yàn)通過受試者的參加是否有科學(xué)性意義的結(jié)果;經(jīng)濟(jì)性:與試驗(yàn)相關(guān)的人數(shù)、經(jīng)費(fèi)，試驗(yàn)期間其他資源的利用要做到最小化。

6 不良事件和副作用

不良事件是指試驗(yàn)期間，發(fā)生的各種試驗(yàn)參加者不希望發(fā)生的事件(不以研究者的主觀意愿決定)。

副作用是指不良事件中的，無法否定和干預(yù)(藥、器具、治療方法等)的因果關(guān)系的事件(受研究者主觀的影響)。

因果關(guān)系的判斷，不僅需要現(xiàn)場的醫(yī)生，也需要獨(dú)立的能客觀判斷的視點(diǎn):①需要在研究的透明性、信賴性的確保方面下工夫;②獨(dú)立的委員(會)的評價(jià)等(嚴(yán)重的不良事件發(fā)生時(shí));③發(fā)生嚴(yán)重的不良事件時(shí);④需要報(bào)告給獨(dú)立效果安全性委員會(如果有設(shè)置);⑤要通知其他參加機(jī)關(guān)的研究者;⑥需要報(bào)告給各機(jī)關(guān)的負(fù)責(zé)人和倫理委員會;⑦各機(jī)關(guān)的負(fù)責(zé)人有向其他機(jī)關(guān)和厚生勞動大臣報(bào)告的義務(wù)等(如果是不嚴(yán)重的不良事件);⑧準(zhǔn)備好報(bào)告文件，作好記錄;⑨定期的匯總評價(jià)，研究組織內(nèi)共享，向機(jī)關(guān)的負(fù)責(zé)人和倫理委員會報(bào)告。

評價(jià)不良事件的意義:研究進(jìn)行時(shí)，對風(fēng)險(xiǎn)和利益進(jìn)行比較;得出高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論時(shí)，可以變更和中止研究。

7 資料和數(shù)據(jù)的管理

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理主要是通過監(jiān)察和稽查工作來實(shí)現(xiàn)。包括:有無受試者個(gè)人資料的保護(hù)措施，可以接觸受試者個(gè)人資料(包括醫(yī)療記錄、生物學(xué)標(biāo)本)人員的規(guī)定;臨床檢查資料的鏈接可能匿名化和鏈接不可能匿名化的選擇方法及理由，以及保證有關(guān)受試者個(gè)人資料的保密和安全措施。

8 受試者的知情同意

是否做到了如實(shí)全面地闡述參加臨床試驗(yàn)將給受試者帶來的利益危害，醫(yī)療人員應(yīng)該認(rèn)識到與患者間情報(bào)量的差距，為受試者提供適當(dāng)?shù)男畔?。?1］還應(yīng)注意獲得知情同意的方法，受試者能否通過正確的理解和判斷，自主地決定參加臨床試驗(yàn)。特別是當(dāng)研究對象是未成年人、弱智、精神病、急救中等知情同意獲得困難的對象時(shí)，獲得知情同意的方法是否恰當(dāng)。對受試者來講，相對于知情同意的內(nèi)容，更重要的是知情同意的過程中醫(yī)療人員與受試者及其親屬的關(guān)系和態(tài)度。［12］

9 利益沖突

利益沖突的問題:是否已向臨床研究利益沖突委員會或其他所指定的利益沖突管理部門提交了資料。倫理委員會委員與所審議的臨床試驗(yàn)有利益沖突時(shí)，該委員應(yīng)回避，不參加該研究的審議。

10 注冊

所有的臨床試驗(yàn)在征用第一個(gè)研究對象前，必須在公眾可及的數(shù)據(jù)庫注冊。［11］如因知識產(chǎn)權(quán)等問題對研究帶來不便時(shí)，經(jīng)過倫理委員會審議及研究機(jī)關(guān)負(fù)責(zé)人的許可，也可以免除公開。［8］

［1］厚生労働省醫(yī)政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省醫(yī)政局，2009.

［2］厚生労働省醫(yī)政局.治験·臨床研究倫理審査委員研修講義資料［G］.東京:厚生労働省醫(yī)政局，2010.

［3］Emanuel EJ，Wendler D，Gray C.What makes clinical research ethical［J］.JAMA，2000，283(20):2701－2711.

［4］Pocock SJ.Clinical trial:A Practical Approach［M］.UK:John Wiley ＆ Sons Ltd.，1983.

［5］Levine RJ.Ethics and Regulation of Clinical Research(2nd ed)［M］.New Haven:YaleUniversity Press，1988.

［6］鈴木美香，佐藤恵子.研究倫理審査委員會の現(xiàn)狀と改善策の提案［J］.臨床薬理(Jpn J Clin Pharmacol T-her)，2010，41(3):113 －124.

［7］厚生労働省.臨床研究に関する倫理指針［EB/OL］.http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i－ kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf，2011 －03 －08.

［8］The World Medical Association.WMA Declaration of Helsinki［EB/OL］.http://www.wma.net/en/30public ations/10policies/b3/index.html，2011 －03 －08.

［9］広島大學(xué)病院臨床研究部.臨床研究実施計(jì)畫書［EB/OL］.http://home.hiroshima － u.ac.jp/hugcp/doctor/content/manual/Protocol.doc，2011 －03 －08.

［10］厚生労働省.ICH E9臨床試験のための統(tǒng)計(jì)的原則［EB/OL］.http://www.pmda.go.jp/ich/e/e9_98_11_30.pdf，2011 －03 －08.

［11］勝山貴美子.醫(yī)療における情報(bào)化と個(gè)人情報(bào)の保護(hù):現(xiàn)狀·意義·課題［J］.醫(yī)學(xué)哲學(xué)醫(yī)學(xué)倫理，2005，(23):23 －33.

［12］福島智子.患者本人に対する告知の理論と実験［J］.醫(yī)學(xué)哲學(xué)醫(yī)學(xué)倫理，2003，(21):13 －30.