萬振寬

首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院設(shè)備中心，北京 100088

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）技術(shù)及臨床應(yīng)用

萬振寬

首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院設(shè)備中心，北京 100088

本文介紹了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激器（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）的原理、技術(shù)特點、臨床應(yīng)用，以及該治療領(lǐng)域的發(fā)展。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激器 ；磁刺激器；神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)；fMRI

0 前言

經(jīng) 顱 磁 刺 激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）于 1985 年由英國謝菲爾德大學 Barker和他的助手等人創(chuàng)立，通過頭皮刺激大腦皮層運動區(qū)、脊髓神經(jīng)根或周圍神經(jīng)，在相應(yīng)的肌肉上記錄復(fù)合肌肉動作電位。因為該技術(shù)具有功能方面的獨特性和無創(chuàng)、無痛、操作簡便及安全可靠等優(yōu)點，因此很快被推廣到臨床和科研的各個領(lǐng)域[1]。

目前國內(nèi)市場上我們能見到的磁刺激器幾乎都是國外產(chǎn) 品， 主 要 有 英 國 Magstim、 丹 麥 Dantec、 美 國 Cadwell、芬 蘭 Nexstim 和 日 本 Nihon Kohden。 其 中， 國 際 上 有 關(guān)Magstim 產(chǎn)品的報道比較多。最近幾年關(guān)于國產(chǎn)磁刺激器也有一些報道，其實國內(nèi)很早就有人進行磁刺激產(chǎn)品的研制，只是因為絕緣材料和絕緣技術(shù)還不是很穩(wěn)定，所以國產(chǎn)磁刺激器始終沒有被大規(guī)模使用。

1 TMS與rTMS原理及技術(shù)特點

磁刺激器由兩部分組成：產(chǎn)生快速變化電流的電路部分（包括電容充/放電系統(tǒng)和控制系統(tǒng)）和產(chǎn)生時變磁場的線圈。這兩者通過電纜連接，儲存在電容器里的能量經(jīng)信號觸發(fā)后釋放到線圈里。TMS的作用原理在于通過時變磁場誘發(fā)出感應(yīng)電場，即法拉第磁效應(yīng)。簡單來說，一個快速電流脈沖通過刺激線圈，產(chǎn)生強大的瞬間磁場（約1～2T），該磁場幾乎不衰減地通過頭皮和顱骨，在大腦皮層功能區(qū)的神經(jīng)組織產(chǎn)生環(huán)形感應(yīng)電流，使神經(jīng)細胞去極化。其最終效應(yīng)既可以引起暫時的大腦功能的興奮或抑制，也可以引起長時程的皮層可塑性的調(diào)節(jié)。其作用機理主要取決于多個參數(shù)，如刺激頻率、強度、線圈形狀、方向等。

各廠家的磁刺激器產(chǎn)品大致上都可以分為單脈沖刺激、雙脈沖刺激和連續(xù)脈沖刺激三類。其中單脈沖是指每次只能發(fā)出一個刺激脈沖，這里的每次是指按下發(fā)射按鈕或開關(guān)一次，這類磁刺激器也就是常說的 TMS，主要使用在神經(jīng)通路的檢測 - 運動誘發(fā)電位（MEP）。雙脈沖，顧名思義就是每次指令后能連續(xù)發(fā)射兩個脈沖（或者叫做一個脈沖對）。雙脈沖的特點是脈沖間隔可以調(diào)整，最短間隔時間可以到 1ms，適合于皮層興奮型的研究。連續(xù)脈沖，單次指令后可以連續(xù)釋放刺激，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）。連續(xù)脈沖最快的速度可以到 100 次 /s，也就是 100Hz。

rTMS 與 TMS 原理的相同點為 ：經(jīng)顱刺激時，脈沖磁場在皮層中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于脊髓前角運動神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電位，沖動沿軸突下行至支配的相應(yīng)肌肉，使其出現(xiàn)收縮動作，并通過肌電圖儀記錄到復(fù)合肌肉動作電位。此外，rTMS 與 TMS 的不同點為 ：在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進行刺激。其機制可能是高頻率、高強度的 rTMS 產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，但無抑制性突觸后電位產(chǎn)生，導(dǎo)致相鄰錐體細胞形成傳播異常的興奮性，使皮層間的興奮抑制聯(lián)系失平衡。其次，rTMS 與 TMS 的區(qū)別在于可以對皮層很多部位產(chǎn)生功能性的影響。rTMS 可導(dǎo)致線圈下局部皮層腦血流減少，這反映了對此區(qū)域突觸聯(lián)系活動的調(diào)整。不同的頻率可能對皮層代謝有不同影響：高頻刺激（15～25Hz）可能導(dǎo)致局部代謝水平增高，而低頻刺激（1～5Hz）可能降低局部代謝水平。因此，對于不同的腦內(nèi)功能狀況，需用不同的頻率來調(diào)整[2]，如抑郁癥用高頻率刺激可達到治療效果。

刺激線圈（Coil）也稱磁頭或探頭。線圈是釋放刺激的最終端設(shè)備，同一臺機器連接不同規(guī)格的線圈能輸出完全不同的信號，如刺激強度、深度和面積等。線圈的不同規(guī)格主要區(qū)別于尺寸和形狀。形狀主要有兩類：單線圈和雙線圈。單線圈所形成的磁場很象一個火山，火山口（頂部）也是一個如線圈大小的圓形，為磁場強度最大的區(qū)域，距離線圈表面 2～3cm。一般選擇將頂部作用在皮質(zhì)上，這能夠刺激到相對應(yīng)的面積的腦區(qū)。其特點是刺激面積大，找位置容易，適合 MEP。當然，線圈的兩面都有強度等同但方向相反的磁場。雙線圈也稱8字形線圈，是由同一條導(dǎo)線按8字形纏繞而成。雙線圈的磁場最強處為聚焦后的一個點，這完全不同于單線圈。其頂部為磁場最強處，距離線圈表面 2～3cm，適合精確的皮層定位刺激，如腦功能成像等。

常 用 線 圈 的 尺 寸 有 ： Small 50mm Coil（ 小 線 圈 ）、Medium 70mm Coil（ 中 線 圈 ）、High Power 90mm Coil（ 高能線圈）和 Double 70mm Coil（雙線圈）。特殊線圈包括風冷降溫線圈、偽線圈（安慰劑）、超小線圈（可用于大鼠）以及部分使用者自行設(shè)計后委托廠家加工的線圈等。風冷線圈在連續(xù)工作一段時間后都會由于發(fā)熱而達到一定溫度，若線圈的溫度高于 42℃則大部分機器就會自動停機以防止過熱燙傷受試者。為了避免這種現(xiàn)象，很多產(chǎn)品設(shè)計了帶降溫系統(tǒng)的線圈，如 Magstim Double 70mm Cooled Coil System（風冷雙線圈）可以保證長時間連續(xù)刺激而不會過熱。偽線圈的外觀和形狀與真線圈完全一致，工作的時候同樣會發(fā)出刺激聲音，只是并不釋放刺激信號，一般用來做對比試驗。有些時候為了獲得更深的刺激效果，可以選用錐形線圈。

使用磁刺激的時候需要調(diào)整的參數(shù)主要有三個：刺激位置、刺激頻率和刺激強度。其中刺激頻率的選擇取決于機器本身所允許的范圍，比如 100Hz磁刺激器允許選擇從1～100Hz不同的刺激頻率。不同的頻率適合不同的應(yīng)用，理論上高頻刺激興奮神經(jīng)，低頻刺激抑制神經(jīng)。刺激強度的概念有兩個：一是儀器所能達到的輸出強度；另外一個是施加給病人的刺激強度。刺激部位的確定很關(guān)鍵，一般是基于標準解剖圖譜或根據(jù)經(jīng)驗來確定。

2 TMS定位導(dǎo)航系統(tǒng)

在 TMS實際應(yīng)用中遇到的最大的一個難題是如何精確地把握刺激部位。最初，刺激部位的選擇一直是依靠操作者所具備的解剖學知識，根據(jù)人腦常規(guī)功能分布大致上確定的。這種大致上確定的刺激點與實際有效部位的誤差往往較大。因此在實際刺激過程中，操作者往往不得不反復(fù)多次地在目標區(qū)域內(nèi)來回地移動刺激線圈，以便找到最佳刺激點。這個過程會耗費精力，浪費寶貴的試驗時間。但即便是這樣，還是有一些問題無法解決如刺激深度和刺激角度的把握是無法從頭皮表面來確定的。因為我們看不見大腦內(nèi)部被刺激部位的情況，可以說是處于一種“盲刺激”狀態(tài)。另外很實際的一個問題，以往的實驗因為缺少客觀的證據(jù)來表明試驗中所確定的刺激部位，其實驗結(jié)果和論文往往缺乏說服力。在這樣的背景下，一套基于神經(jīng)導(dǎo)航的定位系統(tǒng)（BrainSight， 英國 Magstim）被移植到 TMS 技術(shù)上，通過與功能核磁 /CT 等影像學結(jié)合，實現(xiàn)了 TMS 的可視化。在導(dǎo)航系統(tǒng)的指引下，操作者可以清楚地看到手中的線圈與被試者頭腦內(nèi)相對位置的變化。以刺激大腦語言功能為例 ：首先通過 fMRI 影像來確定被試者的語言功能區(qū)，再將圖像調(diào)取到 BrainSight系統(tǒng)中。將被試者與其自身影像進行匹配，之后將配有定位跟蹤感應(yīng)器的線圈放置到被試者頭上，這樣可以在影像上清楚地看到語言功能區(qū)的位置與當前線圈刺激點的關(guān)系。圖像中線圈刺激點將隨著線圈的實際位置移動，操作者根據(jù)圖像指示精確地將線圈定位到語言功能區(qū)，并調(diào)整好角度，開始實施刺激。整個刺激過程完全在可視化狀態(tài)下進行，每一次刺激的詳細參數(shù)都可以以圖像的方式保存下來，在發(fā)表論文時具有說服力，增強學術(shù)價值。

正是由于導(dǎo)航系統(tǒng)的應(yīng)用才使得磁刺激的研究工作有了質(zhì)的飛躍。在今天定位導(dǎo)航系統(tǒng)與磁刺激密不可分。也正是由于該技術(shù)的飛速發(fā)展和不斷完善，才使得其在臨床和科研方面得到廣泛應(yīng)用。

3 TMS臨床應(yīng)用

3.1 TMS技術(shù)在診斷方面應(yīng)用

目前利用TMS技術(shù)進行診斷領(lǐng)域的應(yīng)用有 ：運動誘發(fā)電位（MEP）、中樞運動傳導(dǎo)時間（CMCT）、運動閾值（MT）、成對刺激和皮之間的抑制和易化（ICI/ICF）、中樞靜息期（SP）等[3]。

3.2 TMS技術(shù)在治療方面應(yīng)用

3.2.1 TMS在神經(jīng)科應(yīng)用

TMS 技術(shù)在神經(jīng)科方面應(yīng)用有很多報道。Weiss 等人報道低頻 rTMS 對癲癇有治療作用 ；Pascual—Leone 等人報道 5Hz、10% 閾 下 rTMS 有 助 于 帕 金 森 (PD)病 人 治 療[4]；也有報道稱 rTMS 對治療原發(fā)性失眠癥和兒童腦癱都有一定臨床意義[5]。近年來 TMS 在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域應(yīng)用也日趨增多。Lin 等人用功能磁刺激以幫助排尿和脊柱損傷者訓(xùn)練 ；Craggs等人討論膈神經(jīng)的功能磁刺激對呼吸功能的作用。

3.2.2 TMS在精神科應(yīng)用

（1） 抑郁癥 ：抑郁癥發(fā)病率高，是威脅人類健康的第四號殺手，我國現(xiàn)有患者 2600 萬。隨著社會發(fā)展和競爭激烈，抑郁癥發(fā)病率不斷提高，預(yù)計 2020 年會成為人類健康第二大殺手。美國 FDA 于 2008 年 12 月正式頒布批準 TMS用于臨床抑郁癥治療。在精神科，rTMS 用得最多的是抑郁癥治療，主要是治療（非妄想型）耐藥性重抑郁癥[6-7]，大量相關(guān)報道有效率在 90% 以上。在很多國家，磁刺激已經(jīng)是臨床治療抑郁癥基本方法之一，而且在方法上較無抽電休克治療擁有操作簡單、無需麻醉、病人易接受等優(yōu)點。

（2） 精神分裂癥 ：精神分裂癥又稱分裂癥，全世界的發(fā)病率約為 1%。其主要為臨床上常見的精神疾病，患者有妄想、幻覺、思維障礙、行為紊亂，還有情感、語言障礙，以及認知缺損等癥狀[8]，嚴重影響到個人的生活和工作。Puri用 TMS 檢查精神分裂癥患者的 MEP，發(fā)現(xiàn) MEP 的潛伏時間比正常人明顯縮短，提示皮質(zhì)或皮質(zhì)脊髓抑制功能異常。50%～70% 的分裂癥患者都有幻聽，藥物對此有時難以控制，可以造成行為紊亂，導(dǎo)致精神殘疾。當精神分裂癥患者產(chǎn)生幻聽時，檢查發(fā)現(xiàn)左大腦顳頂皮層變得活躍，血流量增加。試驗中用低頻刺激大腦這一區(qū)域，就可以減少幻聽。

（3） 其他精神科疾病 ：由于 TMS 的雙向調(diào)節(jié)治療作用，不同研究人員用TMS刺激右前額治療急性躁狂癥時都發(fā)現(xiàn)有明顯療效 ；Greeberg 等人用 TMS 治療強迫癥 (OCD)也有報道[9]；目前國際上關(guān)于 TMS 用于兒童多動癥 (ADHD)和自閉癥的研究也有良好效果。

4 結(jié)論

綜上所述：經(jīng)顱磁刺激設(shè)備（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）相對于其他醫(yī)療設(shè)備穩(wěn)定性好，使用成本和維護成本較低。對患者無痛、無創(chuàng)，病人易于接受，臨床應(yīng)用廣泛，在探索腦功能的各個方面都有廣闊應(yīng)用前景，但仍有待于進一步發(fā)展和探究兩個方面 ：一方面要提高 rTMS 在臨床的應(yīng)用，還有賴于磁刺激理論的深化和完善及磁刺激儀性能的提高，如優(yōu)化線圈結(jié)構(gòu)，改善聚焦性能，提高神經(jīng)刺激的定位精度，減少副刺激，完善磁刺激系統(tǒng)；另一方面由于刺激參數(shù)和被刺激皮質(zhì)區(qū)功能狀態(tài)的不同，所引起的生物學效應(yīng)也不同，因此有必要深入探索 rTMS 獨特的作用機制和引起的生物學效應(yīng)及分子水平的變化，選擇最合適的刺激強度、刺激頻率和刺激脈沖數(shù)目，使 rTMS 臨床治療得到進一步完善，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)[10]。

[1]Murray NMF． Magnetic stimulation of cortex: clinical applications[J]． Clin Neurophysiol,1991,8:66-76．

[2]管宇宙,崔麗英,湯曉芙．經(jīng)顱重復(fù)磁刺激技術(shù)的原理及臨床應(yīng)用進展[J]．中華神經(jīng)科雜志,1999,32(5):311-313．

[3]王偉．rTMS技術(shù)在精神和神經(jīng)科臨床的應(yīng)用[J]．神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2007,(7):233-236．

[4]Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP． Akinesia in Parkinson's disease[J]．Neurology,1994,44:892-898．

[5]王艷．特發(fā)性震顫與帕金森病臨床及經(jīng)顱磁刺激研究[D]．天津:天津醫(yī)科大學,2007．

[6]Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F． Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression[J]． Lancet, 1996,348:233-237．

[7]王艷,張本恕,安中平．經(jīng)顱重復(fù)磁刺激技術(shù)的原理及臨床應(yīng)用進展[J]．國外醫(yī)學(老年醫(yī)學分冊),2007,(1):21-24．

[8]崔雪蓮,張理義．經(jīng)顱磁刺激在心理疾病中的應(yīng)用進展[J]．國際精神病雜志,2007,(34):184-186．

[9]Greenberg BD, Mccann UD, Benjamin J, et al． Repetitive TMS as a probe in anxiety disorders: theoretical considerations and case reports[J]． CNS SPECTRUMS, 1997,2:47-52．

[10]王曉明,龍存國,吳碧華,等．經(jīng)顱磁刺激安全性的實驗研究[J]．臨床神經(jīng)電生理學雜志,2002,(11):227-229．

The Development and Clinical Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Instrument

WAN Zhen-kuan
Equipment Center, Beijing Anding Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100088, China

This paper introduces the technology feature and clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation instrument.

repetitive transcranial magnetic stimulation instrument; magnetic stimulation instrument; neuronavigator-guided positioning system; fMRI

TH782；R741

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.01.037

1674-1633(2011)01-0099-03

2010-07-06

2010-08-15

作者郵箱：wzk16@126．com