韓羽楠 叢集美 孫華屹 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)

矽塵暴露誘發(fā)自身免疫病及其機(jī)制的概述

韓羽楠 叢集美 孫華屹 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)

矽塵是造成我國(guó)許多行業(yè)職業(yè)病的主要危險(xiǎn)因素，并且長(zhǎng)期吸入將在人體內(nèi)造成諸多危害。矽塵暴露除引發(fā)矽肺等職業(yè)病外還與自身免疫病的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病都可能由矽塵暴露誘發(fā)。矽塵暴露誘發(fā)自身免疫病的機(jī)制尚未明確，但目前主要認(rèn)為與T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的改變和矽塵在體內(nèi)引起的凋亡異常有關(guān)。

矽塵暴露；自身免疫?。籘細(xì)胞；凋亡；文獻(xiàn)綜述

矽塵是我國(guó)煤炭、采礦、橡膠、陶瓷、耐火材料、玻璃、冶金、鑄造、石雕等多種行業(yè)的主要職業(yè)病危害因素之一[1]。早在1914年就有學(xué)者假設(shè)粉塵的吸入與自身免疫的關(guān)聯(lián)[2]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者從臨床、實(shí)驗(yàn)室及流行病學(xué)方面做了大量研究，但矽塵誘發(fā)自身免疫病的機(jī)制仍不完全清楚。隨著免疫學(xué)的進(jìn)展，粉塵作業(yè)者及塵肺患者發(fā)生自身免疫性疾病的報(bào)道日益增多，本文將對(duì)矽塵暴露誘發(fā)自身免疫病及其機(jī)制進(jìn)行概述。

一、矽塵的概述

矽塵主要成分為SiO2，它在自然狀態(tài)下以結(jié)晶型和非結(jié)晶型(無(wú)定型)兩種形式存在。晶體的二氧化硅廣泛存在于自然界中的巖石、砂礫、土壤中，具有更強(qiáng)的生物學(xué)活性，是主要的致病物質(zhì)。由于在生產(chǎn)過(guò)程中長(zhǎng)期吸入游離二氧化硅晶體含量過(guò)高的粉塵會(huì)引起的以肺組織纖維化為主的疾病，即矽肺。它是我國(guó)高發(fā)的職業(yè)病，也是一種法定職業(yè)病。矽塵在體內(nèi)的危害主要包括：1.引起肺纖維化: 目前認(rèn)為SiO2吸入引發(fā)肺泡炎并刺激肺泡巨噬細(xì)胞(AM)等分泌各種活性遞質(zhì)，作用于特異的靶細(xì)胞，主要為成纖維細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成，最終引起肺纖維化[3]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明AM吞噬SIO2粉塵后促進(jìn)IL-1β、TGF-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）[4][5][6]等致纖維化因子高表達(dá)，參與肺纖維化的形成。2.產(chǎn)生巨噬細(xì)胞毒效應(yīng): SiO2粉塵能產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)表明大鼠在染SiO2粉塵后AM呈明顯毒效應(yīng)[7]。新鮮粉塵由于表面產(chǎn)生Si和SiO2自由基易刺激H2O2、O2-產(chǎn)生，以及這些自由基引起脂質(zhì)過(guò)氧化損傷在矽塵毒性機(jī)制中發(fā)揮作用[1][8]。3.造成免疫異常:當(dāng)吸入矽塵濃度較高時(shí)，矽塵的清除作用遭到損傷導(dǎo)致塵細(xì)胞的堆積，這些塵細(xì)胞能夠激活其他免疫細(xì)胞從而介導(dǎo)包括自身免疫病在內(nèi)的許多免疫異常[8]。

二、矽塵暴露誘發(fā)的自身免疫病

（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是一種病變累及全身結(jié)締組織的非器官特異性自身免疫病，主要發(fā)病人群為年輕的女性。該病是以產(chǎn)生抗細(xì)胞核成分的抗體如抗核抗體（ANA）、抗DNA抗體（ds-DNA）等為特征的，而這些抗體也都曾在矽塵暴露的工人體內(nèi)間出過(guò)[9]。過(guò)去大量的人群調(diào)查數(shù)據(jù)也表明，SLE的發(fā)生與矽塵暴露有密切聯(lián)系，例如曾有一個(gè)15000名矽塵暴露工人的研究中顯示平均十萬(wàn)名工人中93人患SLE，是普通人患病幾率的十倍以上[10]。更有研究顯示矽塵暴露不僅與SLE的發(fā)病有關(guān)，同時(shí)也是促進(jìn)該病發(fā)展的重要因素。

（二）硬皮?。⊿Sc）

硬皮病是一種慢性的多器官結(jié)締組織自身免疫病，主要影響外周血管、胃腸道、皮膚等，Raynaud氏綜合征是常見(jiàn)的主要影響肺和腎臟的表現(xiàn)。許多的研究結(jié)果都顯示SSc與矽塵暴露有關(guān)。Erasmus在8000名金礦工人中發(fā)現(xiàn)16名男性硬皮病的患者，而在Pretoria醫(yī)院三年25000名男性患者中只有1例[11]。另一項(xiàng)大的人群調(diào)查也顯示矽塵暴露人群SSc患病風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高出近4倍[12]。然而兩個(gè)大的人群調(diào)查女性SSc患者與矽塵暴露并無(wú)太大聯(lián)系[13]。不僅是人群患病率上兩者聯(lián)系緊密，在發(fā)病機(jī)制上而這也是息息相關(guān)。ANA作為結(jié)締組織疾病的血清學(xué)標(biāo)志，在SSc患者體內(nèi)也有出現(xiàn)，而很多矽塵暴露的工人或是矽肺患者體內(nèi)也檢測(cè)出這種自身抗體[13]?？笵NA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體anti-Scl70和RNA聚合酶III抗體都是該病診斷指標(biāo)[14]。其中anti-Scl70與SSc中肺部疾病有關(guān)[15]而恰有研究證明矽塵暴露患者體內(nèi)存在anti-Scl70這種自身抗體[16]。

（三）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)

RA是一種以侵犯關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織為主的自身免疫病。近些年來(lái)世界各地有很多證實(shí)RA患病與矽塵暴露之間關(guān)系報(bào)道。例如瑞典EIRA的報(bào)道就顯示矽塵暴露患者RA患病幾率是普通人2倍[17]。RA的發(fā)病機(jī)制為：各種原因?qū)е玛P(guān)節(jié)滑膜腔變性從而刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，該抗體又誘發(fā)產(chǎn)生類風(fēng)濕因子（RF）。RF與自身抗體結(jié)合引起III型超敏反應(yīng)造成損傷。一些實(shí)驗(yàn)中我們?cè)谖鶋m暴露的工人體內(nèi)檢測(cè)出RF[16]，這可能就是矽塵誘發(fā)RA的原因。另一個(gè)可能的原因是AM吞噬矽塵后介導(dǎo)炎性物質(zhì)釋放激活單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生一種MMP的酶類，已有研究證明它與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān)[17]。

（四）其他

除以上三種報(bào)道較多的疾病外，腎病如腎小球腎炎的報(bào)道也有出現(xiàn)，并有研究認(rèn)為該病的發(fā)生機(jī)制與其他由矽塵暴露誘發(fā)的自身免疫病有所不同[13]。矽塵在腎臟堆積導(dǎo)致類似肺部病灶的局部炎癥反應(yīng)和壞死，而且循環(huán)的自身抗體沉積在腎臟引起ANCA腎小球腎炎。ANCA小血管炎也是與矽塵相關(guān)的疾病，主要表現(xiàn)為血管壁炎癥和壞死，其特征也是ANCA的沉積。其他自身免疫病如佐劑病、結(jié)節(jié)病、自身免疫性肝炎等也都被認(rèn)為可能與矽塵暴露有關(guān)[11]。隨著矽塵暴露和自身免疫病關(guān)系研究的深入，二者相關(guān)的疾病及機(jī)制也在不斷被報(bào)道。

三、自身免疫病的發(fā)病機(jī)制

自身免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。自身免疫應(yīng)答一旦損傷了正常的自身組織結(jié)構(gòu)，將導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。

（一）T細(xì)胞亞群的改變

矽塵暴露導(dǎo)致T細(xì)胞亞群的改變是其引發(fā)自身免疫病的一個(gè)重要因素。一些實(shí)驗(yàn)表明矽肺動(dòng)物模型和病人都有Th細(xì)胞數(shù)量異常，這些抑制性T細(xì)胞受損害就會(huì)導(dǎo)致免疫耐受異常從而誘發(fā)自身免疫病[18][19]。T淋巴細(xì)胞按其抗原識(shí)別受體，可分為二大類，即CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞代表總T細(xì)胞，一般為二者之和。CD4／CD8比值恒定維持細(xì)胞免疫反應(yīng)的平衡。根據(jù)近年來(lái)一些實(shí)驗(yàn)的報(bào)道，塵肺患者與健康人比較，CD3、CD4水平下降，CD4／CD8減低，CD8水平在不同實(shí)驗(yàn)中顯示結(jié)果有所差異，以上結(jié)果提示塵肺患者機(jī)體細(xì)胞免疫水平降低，這就可以解釋為什么塵肺患者容易反復(fù)發(fā)生肺部感染或肺結(jié)核[14][20]。以上結(jié)果都表明塵肺患者免疫功能發(fā)生紊亂。李春紅等[18][19]在兩次實(shí)驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)矽肺大鼠CD4水平在實(shí)驗(yàn)早期(1～3周)高于對(duì)照組；在實(shí)驗(yàn)后期，CD3、CD4、CD4／CD8明顯低于對(duì)照組。從而得出在實(shí)驗(yàn)早期，石英增強(qiáng)獲得性免疫反應(yīng)；在實(shí)驗(yàn)后期，矽肺大鼠外周血及脾T淋巴細(xì)胞亞群存在明顯異常，細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重紊亂，石英降低了獲得性免疫反應(yīng)。也有一些實(shí)驗(yàn)測(cè)定了不同期別塵肺患者體內(nèi)T細(xì)胞的變化發(fā)現(xiàn)，隨著矽肺期別升高，CD3細(xì)胞逐漸下降，CD4細(xì)胞、CD8細(xì)胞均下降，但因CD8細(xì)胞下降較明顯，CD4／CD8比值逐漸升高。然而在矽肺I、Ⅱ、Ⅲ期的兩兩比較中CD3、CD4、CD8細(xì)胞均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。楊陽(yáng)、張曉華的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示隨著矽肺期別的增加，CD4百分?jǐn)?shù)逐漸下降，CD8 百分?jǐn)?shù)逐漸升高，CD4 ／CD8 比值也逐漸降低，但以上3組間變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]?？梢?jiàn)在不同期別中T細(xì)胞的變化規(guī)律及形成原因還有待進(jìn)一步探究。

值得一提的是，最近研究者發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在矽塵暴露誘導(dǎo)自身免疫病發(fā)病機(jī)制中起到一定的作用。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是一群具有免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制功能的細(xì)胞，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明, CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在維持外周免疫耐受中起重要作用,其數(shù)量的減少、抑制功能的受損和( 或) 細(xì)胞表面分子表達(dá)的缺陷可能導(dǎo)致多種自身免疫病的發(fā)生[23]。李春紅在大鼠矽肺模型實(shí)驗(yàn)中測(cè)得CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞頻率隨著矽肺病情的進(jìn)展有所升降，提示其可能在維持大鼠自身免疫耐受和矽肺的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。以上結(jié)果可以為矽塵暴露者伴發(fā)自身免疫病的機(jī)制的研究提供理論基礎(chǔ)。

（二）凋亡機(jī)制

凋亡在自身免疫病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮許多重要的作用。首先，由于細(xì)胞凋亡在維持淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及免疫耐受中起重要作用，一旦細(xì)胞凋亡功能失衡，無(wú)論是旺盛還是不足都會(huì)引發(fā)自身免疫病[24]。另外，凋亡細(xì)胞的清除障礙會(huì)使凋亡細(xì)胞表面的自身抗原堆積從而誘發(fā)自身免疫病[8]。患類似SLE疾病的小鼠模型就檢測(cè)到凋亡細(xì)胞的清除障礙[25]。細(xì)胞的凋亡主要受到凋亡受體的調(diào)控，常見(jiàn)的調(diào)控受體如TNF家族中的Fas受體，它通過(guò)與Fas配體結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，這個(gè)過(guò)程在維持免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原免疫耐受中有重要作用[26]。同樣是TNF家族中的凋亡受體如TRAIL，它能介導(dǎo)陰性選擇、阻斷T淋巴細(xì)胞周期等抑制免疫自身免疫性炎癥[27]。Lamhamedi-Cherradi的研究發(fā)現(xiàn)TRAIL基因敲除的小鼠對(duì)自身免疫性疾病易感性增加[28]。在SLE和多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)也檢測(cè)出TRAIL和Fas基因的高表達(dá)[29]。此外,凋亡誘導(dǎo)免疫耐受中,Treg也通過(guò)抑制其他免疫細(xì)胞功能而發(fā)揮作用。有實(shí)驗(yàn)證明靜脈注射凋亡細(xì)胞可以升高Treg含量,而去除Treg后凋亡細(xì)胞將不能誘導(dǎo)免疫耐受[30]。

在矽塵暴露工人體內(nèi)由于凋亡引起自身免疫病可能有如下原因：

1.Fas/FasL受體的作用:相關(guān)的研究報(bào)道伴有自身免疫病的矽肺病人血清中Fas水平高于正常人[31][32]。張喜英等[33]總結(jié)Fas在塵肺中作用包括（1）作用于AM，使AM表面FasL表達(dá)增高，從而誘導(dǎo)AMs凋亡。（2）在肺泡上皮細(xì)胞作用啟動(dòng)塵肺。（3）調(diào)控前炎性因子并在肺纖維化中發(fā)揮正反饋?zhàn)饔谩?/p>

2.矽塵本身導(dǎo)致的凋亡異常:矽塵誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞凋亡會(huì)使其他巨噬細(xì)胞釋放并攝取矽塵顆粒，產(chǎn)生循環(huán)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡[8]。異常的凋亡和由于炎癥反應(yīng)等造成的清除障礙會(huì)加重自身免疫反應(yīng)。

3.Treg的改變:Treg含量的改變使得正常凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受過(guò)程受影響，從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。

四、展望

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里矽塵暴露與自身免疫病的關(guān)系一直是矽肺相關(guān)研究中很受關(guān)注的話題，然而矽塵暴露誘發(fā)自身免疫病的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確，還需要更多的實(shí)驗(yàn)室研究與臨床調(diào)查增加對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及提高臨床治療的水平[34]。本文主要對(duì)近年來(lái)矽肺誘發(fā)自身免疫病相關(guān)機(jī)制的研究結(jié)論作一總結(jié)，希望隨著這一方面研究的深入矽肺的早期診斷以及治療方法能有更多的發(fā)展。矽塵作為全世界范圍內(nèi)常見(jiàn)并且高發(fā)的職業(yè)病的主要誘發(fā)因素，為加強(qiáng)其防治工作需要還篩選更多的免疫指標(biāo)輔助疾病的早期診斷。

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