宋 瑋

(天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450)

糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足而引起的、以高血糖和多發(fā)并發(fā)癥并存等為特點的內(nèi)分泌代謝性疾病，是最常見的慢性病之一。隨著病程的延長，該病可出現(xiàn)廣泛的微血管及大血管病變，導(dǎo)致失明、腎功能衰竭、肢端壞疽、心肌梗死及腦血管病變，嚴重威脅患者的生命。糖尿病藥物治療的目標(biāo)主要是長期穩(wěn)定血糖并使其逐漸接近正常水平，減少糖尿病并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。糖尿病的藥物治療現(xiàn)狀是應(yīng)用胰島素和口服降糖藥，本文主要簡述糖尿病的藥物治療進展。

1 胰島素及其類似物

1.1胰島素(INS) 臨床上按其作用時間長短分為:短效胰島素，代表藥物為胰島素注射液、諾和靈R;中效胰島素,代表藥物為諾和靈N；長效胰島素。以上藥物除普通胰島素可以靜脈使用外，其他均為餐前30 min皮下注射。由于有些患者使用胰島素后會出現(xiàn)體質(zhì)量增加、胰島素過敏和血糖波動大等不良反應(yīng),而且不能真正模擬人體生理性胰島素的分泌模式，科學(xué)家研發(fā)出胰島素類似物，為糖尿病的治療提供了更多的新選擇[1]。

1.2胰島素類似物 胰島素類似物是通過對肽鏈修飾，改變其理化和生物學(xué)特征，可模擬正常胰島素的分泌模式，且結(jié)構(gòu)相似，更適合人體生理需要。目前，用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素、預(yù)混門冬30胰島素、甘精胰島素和地特胰島素等。其中前兩藥為短效類似物，后兩藥為長效類似物。

1．2.1賴脯胰島素( insulin lisp ro， IL)和門冬胰島素( insulin aspart， IA) 具有與INS 類似的生物效應(yīng)，不易與INS 抗體結(jié)合，避免了抗體引起INS 耐藥，適用于各型糖尿病患者。這兩種速效胰島素類似物注射后由于較快解聚而起效較快、達峰早、作用持續(xù)時間短，從而能在餐前即刻注射，很好地模擬餐后胰島素的分泌模式，與餐前30 min 注射的常規(guī)人胰島素相比，控制餐后血糖效果更好；而且由于其作用持續(xù)時間的縮短，顯著減少了低血糖的發(fā)生率。同時，注射時間的靈活性也明顯改善了患者的依從性，能使患者獲得接近正常的血糖控制，延遲并發(fā)癥的發(fā)生和進展[2]。

1．2.2甘精胰島素( insulin glargine， IG)和地特胰島素( insulin determir， ID) 皮下注射后作用可持續(xù)24 h,且沒有峰谷濃度變化,使用方便安全，可作為基礎(chǔ)胰島素使用，也可與其他降糖藥聯(lián)合使用。于學(xué)靜等[3]應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合口服藥物(二甲雙胍與吡格列酮)治療2型糖尿病肥胖患者20例，對照組20例采取諾和靈30R治療方案。觀察12周后，治療組可明顯改善胰島素抵抗，血糖達標(biāo)快，胰島素用量減少。有研究認為該類藥與IGF 21有一定親和力，不推薦用于兒童及孕婦。

1．2.3預(yù)混門冬30胰島素(Asp 30) 其分泌模式接近人生理狀態(tài)，早晚餐前皮下注射。如午餐后血糖控制不佳，可于午餐前加服雙胍類或葡萄糖苷酶抑制劑。也有研究證實，Asp 30 每日3 次餐前即刻皮下注射,與基礎(chǔ)加餐時胰島素注射強化方案比較，同樣可以有效降低餐前和餐后血糖[4]。

1．3口服胰島素劑型 脂質(zhì)體、毫微囊、生物載體等劑型可彌補胰島素不能口服的缺點，目前還處于臨床試驗階段[5]。近年來研制的口服胰島素，可模仿生理性胰島素分泌，己證明有降低血糖，升高血漿胰島素的作用，主要缺點是劑量受多種因素影響難以精確計算，對消化道黏膜可能存在毒副作用?，F(xiàn)有的產(chǎn)品有Generex公司開發(fā)的口腔含片Oralin，美國Lily公司的口服劑型AI 2401等。

2 磺酰脲類藥物 (SU)

刺激胰島β細胞，使胰島素分泌增加，適用于胰島β細胞功能尚未完全喪失的患者。第1代產(chǎn)品有甲苯磺丁脲和氯磺丙脲2 種。第2 代產(chǎn)品有格列本脲、格列吡嗪和格列齊特等。第2 代較第1 代作用強，不良反應(yīng)小且癥狀輕微。前2代藥物均有低血糖的風(fēng)險。第3 代產(chǎn)品克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，作用維持時間較第2 代藥物短，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。以格列美脲和格列喹酮為代表藥物。格列美脲作用效應(yīng)可覆蓋24 h，每日服1 次，可增加患者的依從性[6]。由于其作用機制與二甲雙胍、阿卡波糖和羅格列酮不同，有研究選擇格列美脲分別聯(lián)合上述三種藥物治療2型糖尿病患者,治療12 周后,空腹及餐后2h 血糖均明顯下降,臨床療效良好[6]。格列喹酮大部分經(jīng)肝臟代謝，適用于腎功能不全的患者。

3 雙胍類

主要有二甲雙胍、苯乙雙胍。二甲雙胍因較少引起乳酸中毒，故使用廣泛。該藥主要是通過抑制肝臟的糖異生，促進外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取和改善肌體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸( FFA) 和血漿甘油三酯水平，主要不良反應(yīng)是消化道癥狀，有心、腎功能障礙的老年患者應(yīng)用時有發(fā)生乳酸中毒的危險。研究顯示，該藥的降糖作用在0.5～3 g之間存在劑量依賴關(guān)系，其改善胰島素敏感性的效果一般需用量在1.5 g/d以上才明顯[7]。

4 α-葡萄糖苷酶抑制劑

主要有阿卡波糖、伏格列波糖等。這類藥物主要是抑制葡萄糖苷酶活性，從而抑制多糖和雙糖分解為單糖，減少小腸對食物中糖的吸收，因此可以降低餐后血糖，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高，及伴有胰島素抵抗的糖尿病患者。近年來研究表明，此類藥物還能降低餐后高胰島素血癥，調(diào)節(jié)胰島素分泌狀態(tài)，改善外周靶組織對胰島素的敏感性，減少糖尿病患者的胰島素用量?；诎⒖úㄌ仟毺氐淖饔脵C制,不吸收入血,不刺激內(nèi)源性分泌胰島素,有消峰去谷的作用,使餐后血糖及HbA1c得到良好控制,減輕胰島素抵抗[8]。常見不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、脹氣等。有慢性腸道疾病、炎性腸病、慢性潰瘍以及任何程度腸梗阻的病人禁忌服用。

5 胰島素釋放促進劑

糖尿病患者所服用的降糖藥的治療機制主要是增加胰島素分泌,改善胰島素抵抗,延緩葡萄糖吸收。代表藥物有瑞格列奈和那格列奈，該類藥物能促進正常胰島β細胞分泌胰島素,具有葡萄糖依賴性,葡萄糖水平越高,β細胞對瑞格列奈的敏感性越強,從而有更多的胰島素被釋放。因此用藥期間低血糖發(fā)生率低。瑞格列奈和那格列奈與雙呱類和葡萄糖苷酶抑制劑合用有協(xié)同作用。曾榮輝等[9]將98例2型糖尿病患者分成3組,瑞格列奈組和阿卡波糖組各33例,瑞格列奈聯(lián)合阿卡波糖組32例,觀察治療8周。定期檢測患者的空腹及餐后血糖、HbA1c、C肽和體重。瑞格列奈和阿卡波糖都具有明顯的降低空腹和餐后血糖以及HbA1c的作用,瑞格列奈對血糖和HbA1c的降低程度略強于阿卡波糖。單用瑞格列奈或者聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖的作用優(yōu)于單用阿卡波糖。

6 胰島素增敏劑

2型糖尿病中的胰島素抵抗是一個非常嚴重的問題，以噻唑烷二酮為代表的新一代胰島素增敏劑包括羅格列酮、吡格列酮等，可以使靶組織對胰島素反應(yīng)性增強,改善胰島素抵抗，糾正糖及脂肪代謝異常，改善高糖毒性。由于這類藥物不促進胰島素的分泌, 因而不會使胰島細胞功能衰竭，可以與雙胍類、磺酰尿類藥物聯(lián)合使用。胰島素增敏劑的主要不良反應(yīng)是體重增加、水腫、血紅蛋白下降及肝功能異常等，而二甲雙胍可減輕體重，與其聯(lián)合使用后可抵消此不良反應(yīng)。李永國等[10]將60例2型糖尿病患者隨機分為單用二甲雙胍緩釋片的對照組( 30例)和二甲雙胍緩釋片與羅格列酮聯(lián)合治療組( 30例)，治療3個月后兩組FPG、2 hPG、HbA1c與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05), 治療后聯(lián)合治療組各項指標(biāo)均較對照組降低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0. 05)。吡格列酮及其活性代謝物主要經(jīng)肝排泄，即使腎衰病人多次給藥也不會產(chǎn)生蓄積，這一點特別適合伴有腎衰的糖尿病人使用。

7 醛糖還原酶抑制劑

高血糖時神經(jīng)元的山梨醇通路活性增加, 醛糖還原酶使葡萄糖變?yōu)樯嚼娲?由于山梨醇和果糖積存, 導(dǎo)致神經(jīng)元的滲透壓發(fā)生改變, 使神經(jīng)內(nèi)液體增加,對神經(jīng)產(chǎn)生一定的影響, 從而導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變(DNP)的發(fā)生。一類新型的對醛糖還原酶具有非競爭性抑制作用的藥物相繼研制成功,主要有依帕司他等，適用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)功能障礙、振動感量異常和心搏異常。郭明仁[11]用依帕司他片50 mg 口服, 3次/d，治療75例DNP患者，對照組70例予維生素B12500 g +維生素B1100 mg, 肌肉注射, 1次/d，2周為一療程。結(jié)果治療組75例DNP 患者經(jīng)1～3 個療程后,總有效率94.67%,對照組總有效率34. 29%。

8 糖異生抑制劑

這類藥物主要是通過抑制長鏈脂肪酸的氧化，從而抑制糖原異生，增強葡萄糖的氧化而產(chǎn)生降血糖作用，同時還具有一定的降血脂及抗酮血癥作用。已有Eme 2 riamine Emoxir 等進入2 期臨床應(yīng)用。

9 普蘭林肽

一種人工合成的胰淀素類似物，用于1 型和2 型糖尿病[12 ]。攝食后胰島β細胞在分泌胰島素的同時，還成比例分泌胰淀素;胰淀素(胰島淀粉樣肽) 是體內(nèi)除胰島素外的另一種降糖激素，具有減慢胃排空、延緩葡萄糖的吸收、抑制餐后胰高血糖素的分泌和減少餐后肝糖元釋放的作用。普蘭林肽將胰淀素25 位的丙氨酸、28 位和29 位的絲氨酸用脯氨酸代替形成穩(wěn)定的可溶性物質(zhì)，但其胰淀素樣作用不改變，且不會誘導(dǎo)β細胞凋亡，適用于使用胰島素控制血糖不佳患者的輔助治療。

10 胰高血糖素樣肽- 1( GLP - 1)相關(guān)制劑

GLP-1目前被認為是最重要的腸促胰島素,發(fā)揮著70%～80%的腸促胰島素活性,可有效降低肌體的血糖水平,并改善細胞的生理狀態(tài)[13]。GLP-1具有多機制、多效的降糖作用特點。其降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，從而較好地控制血糖, 減少低血糖的發(fā)生，是比較安全理想的治療2型糖尿病藥物。因其很快被GLP-1降解酶(DPP-4)滅活, 限制其直接應(yīng)用，為此人們研發(fā)了三類藥物：GLP-1類似物(利拉魯肽)、GLP-1受體激動劑(艾塞那肽)和GLP-1降解酶抑制劑(西他列汀)。利拉魯肽與人體天然GLP - 1同源性高達97%, 保留了GLP- 1的全部生物活性，顯著減少不良反應(yīng)。其半衰期約13 h，可每日1次皮下注射給藥，有效控制血糖24 h。無論單獨應(yīng)用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用,都具有顯著的降糖效應(yīng)[14]。艾塞那肽可顯著抑制餐后血糖升高, 抑制餐后胰高血糖素水平, 顯著降低HbA1c水平,并具有降低體重及低血糖發(fā)生率低的特點。艾塞那肽為皮下注射劑,每日2次,分別在早餐和晚餐前1 h注射,起始劑量為5μg/次,治療1個月后,可根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整至10 μg/次，但有增加急性胰腺炎風(fēng)險[15]。西他列汀能夠血糖依賴性地增加胰島素的分泌,降糖作用較為適中, 而且不會導(dǎo)致低血糖，無增加體重、惡心、嘔吐等副作用, 還可能具有保護胰島β 細胞的作用, 適用于不能耐受其他降糖藥物的2 型糖尿病患者[16]。

11 其他

11．1改善神經(jīng)營養(yǎng)藥物 甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶，可促進核酸和蛋白質(zhì)的合成，改善神經(jīng)元和施旺細胞的代謝合成，促進軸索內(nèi)輸送和軸索的再生，恢復(fù)神經(jīng)鍵的傳達延遲。包世華[17]將甲鈷胺500 μg肌肉注射與血塞通400 mg+氯化鈉注射液250 ml靜脈注射,每日1次聯(lián)合用藥治療DNP患者，連續(xù)用藥3周，對肢體麻木、針刺樣疼痛、燒灼感、蟻行感等皮膚異常感治療效果明顯。

11．2改善微血管病變藥物 糖尿病微血管病變是引起眼底病變甚至失明、腎衰竭等嚴重并發(fā)癥的主要原因，維生素B1及其衍生物苯磷硫胺可作為輔酶參與體內(nèi)糖代謝的主要過程。有研究表明，維生素B1類藥物可減少高血糖造成的血管內(nèi)皮細胞損傷[18]。

11．3老藥新藥理作用的發(fā)現(xiàn) 一些免疫治療藥物如煙酰胺(NAA)、環(huán)孢素A(CsA)、賽美松等可以有效地防止或推遲胰島素依賴型糖尿病( IDDM)的發(fā)生[19]。一些非降糖藥物例如蝮蛇抗栓酶[20]，維生素C、D、E，小檗堿，阿司匹林[21]等也已被廣泛用于預(yù)防及治療糖尿病。微量元素鉻、鋅、釩等在胰島素的合成、分泌、儲存、活性以及能量底物代謝等方面起著重要的作用。

11．4中藥制劑 由于化學(xué)藥物的毒副作用和高昂的醫(yī)療費用，從天然產(chǎn)物中篩選和發(fā)現(xiàn)降血糖活性成分已引起了國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物中降血糖活性成分有多糖類、黃酮類、皂苷、萜類、糖蛋白、生物堿、不飽和脂肪酸、含硫化合物、四氫吡喃類、吡咯化合物和有機酸等[22]。中藥具有多靶點、多途徑的治療特點，不僅直接降低血糖，而且還可通過對人體的整體調(diào)節(jié)而減少糖尿病并發(fā)癥。天然產(chǎn)物中，往往多種降糖成分并存，經(jīng)分析降糖成分中多糖類品種最多(菟絲子多糖、黃芪多糖、茶多糖等)，作用較強；生物堿品種少，但降糖作用顯著；黃酮類(桑葉總黃酮、沙棘籽渣黃酮、辣木葉總黃酮等)主要影響β細胞功能，作用緩慢而持久；苷類(羅漢果皂苷)和萜類主要影響糖代謝[23]。隨著中藥制劑的研發(fā)，將會為糖尿病患者提供更多安全、有效、經(jīng)濟的治療藥物。

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