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耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病治療進(jìn)展*

2011-03-16 09:55舒向榮吳劍涓
天津藥學(xué) 2011年1期
關(guān)鍵詞:耐多藥異煙肼喹諾酮

舒向榮,吳劍涓

(天津市環(huán)湖醫(yī)院,天津 300060)

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病,曾在全球廣泛流行,在發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物前是危害人類的主要?dú)⑹帧?882年科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病的病原菌為結(jié)核桿菌,但由于尚未研制出有效的治療藥物,結(jié)核病依然在全球廣泛流行。自上世紀(jì)50年代以來,不斷發(fā)現(xiàn)有效的抗結(jié)核藥物和新的治療方案,使結(jié)核病的流行得到了一定的控制[1]。但是,上世紀(jì)80年代以來,由于不少國(guó)家對(duì)結(jié)核病的忽視,減少財(cái)政投入,耐藥結(jié)核病(尤其是耐多藥結(jié)核病)發(fā)病率的不斷上升及艾滋病毒的傳播,且近40年來幾乎沒有新機(jī)制的抗結(jié)核藥物問世等因素,導(dǎo)致結(jié)核病疫情再度上升,重新成為全球重大公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。

耐多藥結(jié)核病的定義為:從病人分離出的結(jié)核菌至少耐異煙肼及利福平或兩種以上一線抗結(jié)核藥物。嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的定義為:在耐多藥結(jié)核病的基礎(chǔ)上,還對(duì)氟喹諾酮類藥物中的一種以及至少對(duì)以下三種注射藥物卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素中的一種產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病[2]。以上兩種情況的出現(xiàn),使得結(jié)核病的治療變得更加復(fù)雜,增加了病死率。本文將對(duì)使用抗結(jié)核藥物治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的進(jìn)展做一總結(jié)。

1 一線抗結(jié)核藥物

一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和比嗪酰胺。

1.1異煙肼 一般情況下,異煙肼對(duì)耐多藥結(jié)核病是無效的。但是近來有學(xué)者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果表明,受試者在對(duì)耐多藥結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)化治療過程中,給予高劑量的異煙肼的試驗(yàn)組,6個(gè)月后治愈率高于沒有給予高劑量異煙肼的對(duì)照組,而且未見異煙肼所導(dǎo)致的毒性作用[3]。這種方法雖然不在WHO的耐多藥結(jié)核病治療指南中,但是可以在確定患者所攜帶的結(jié)核桿菌菌株對(duì)高劑量異煙肼敏感的前提下,考慮使用這種方法。

1.2利福霉素類 已上市的利福霉素類藥物有利福平、利福噴丁和利福布丁。已有的研究結(jié)果顯示,大多情況下,耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病對(duì)利福平具有耐藥性的同時(shí),還對(duì)利福噴丁具有耐藥性。但是其中15%~20%的患者體內(nèi)分離出的結(jié)核桿菌菌株對(duì)利福布丁是敏感的[4]。這給治療耐多藥結(jié)核病提供了一種選擇。

1.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺是《WHO耐多藥結(jié)核治療指南》中的推薦藥物,建議在治療全過程中使用該藥物。

1.4乙胺丁醇 乙胺丁醇價(jià)廉,低毒,有良好的耐受性,是WHO耐多藥結(jié)核治療指南中的推薦藥物。在對(duì)異煙肼耐藥的耐多藥結(jié)核病患者中進(jìn)行藥敏試驗(yàn),仍有部分患者對(duì)乙胺丁醇敏感,但是在已經(jīng)確定對(duì)吡嗪酰胺耐藥的情況下例外。

2 氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的主要藥物,目前臨床常用的主要有環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。到目前為止,體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明莫西沙星和加替沙星是氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性最強(qiáng)的藥物之一[5]。體外實(shí)驗(yàn)中,氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng)弱順序?yàn)椋耗魃承?左氧氟沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星[6]。陳瑛等[7]臨床實(shí)踐證明,莫西沙星臨床效果優(yōu)于左氧氟沙星。耐藥性研究表明,氟喹諾酮類藥物中,以莫西沙星的抗菌活性最高,耐藥率最低,其次為左氧氟沙星,最差為環(huán)丙沙星,耐藥率最高[8]。氟喹諾酮類藥物作用機(jī)制均是抑制DNA回旋酶,具有很高抗結(jié)核分枝桿菌活性,包括對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐藥的菌株也具有良好的治療效果。雖然氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)制相似,但是其交叉耐藥性不像想象的那么嚴(yán)重。對(duì)氧氟沙星耐藥的菌株中,有一半對(duì)莫西沙星和高劑量的左氧氟沙星敏感[9]。

在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病時(shí),WHO推薦使用左氧氟沙星治療,但治療劑量為1 000 mg/d,而不是標(biāo)準(zhǔn)治療劑量750 mg/d。但該方案作用較弱[6],針對(duì)我國(guó)的現(xiàn)狀,在一線抗結(jié)核藥物耐藥或者不良反應(yīng)較大時(shí),可以考慮使用高劑量的左氧氟沙星或莫西沙星進(jìn)行治療。

3 注射用抗結(jié)核藥物

注射劑也是抗感染過程中主要應(yīng)用的藥物,包括氨基糖苷類藥物(阿米卡星、鏈霉素、卡那霉素)和多肽類藥物(卷曲霉素和紫霉素)。這類藥物均通過影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮殺菌作用。在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的過程中,應(yīng)參照患者對(duì)藥物的敏感程度選擇合適的注射劑進(jìn)行治療。有研究表明,為了避免交叉耐藥性的產(chǎn)生,該類藥物使用順序應(yīng)為鏈霉素、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星[10]。值得注意的是,鏈霉素不應(yīng)用于治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病,即使藥敏實(shí)驗(yàn)證明細(xì)菌對(duì)鏈霉素敏感的情況下,也不應(yīng)使用,因?yàn)殒溍顾啬退幮允制毡閇12]。阿米卡星作用廣泛而強(qiáng)大,但考慮到其容易產(chǎn)生耐藥性,一般不作為首選的治療藥物??敲顾睾途砬顾兀R床使用時(shí)不良反應(yīng)多見于耳毒性和腎毒性,在鏈霉素耐藥的情況下可以考慮使用,但是需嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)的發(fā)生[12,13]。

4 二線抗結(jié)核藥物

該類藥物包括乙硫異酰胺、丙硫異酰胺、環(huán)絲氨酸、苯環(huán)絲氨酸和氨基水楊酸類藥物(對(duì)氨柳酸鈉)等。WHO的治療指南中建議首先選用乙硫異酰胺或丙硫異酰胺,因?yàn)槠淇咕钚愿?,低毒。隨后應(yīng)選用環(huán)絲氨酸等藥物,接下來選用水楊酸類藥物。但是二線抗結(jié)核藥物的藥效低于一線抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物和上述的注射劑。

乙硫異酰胺和丙硫異酰胺單用極易產(chǎn)生耐藥性,且兩者之間完全交叉耐藥,但兩者仍然作為抗耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的基礎(chǔ)用藥,在治療耐多藥結(jié)核病中廣泛應(yīng)用[15]。

環(huán)絲氨酸對(duì)胃的刺激性較其他二線抗結(jié)核藥物小,也很少與其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥性,但是容易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件,因此應(yīng)用受到一定限制。在治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病時(shí),環(huán)絲氨酸仍不失為一種有效的基礎(chǔ)治療藥物[14]。

氨基水楊酸類藥物也廣泛用于治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病。由于氨基水楊酸鹽對(duì)胃刺激性較大,臨床應(yīng)用受到一定限制?,F(xiàn)在臨床上或者將其制成腸溶片,或者直接使用氨基水楊酸,后者不但可以減少副作用,而且可以降低治療時(shí)的給藥劑量[15]。

5 其他藥物

本組藥物一般作為輔助治療藥物,因?yàn)轶w內(nèi)研究資料尚不完全,因此可能具有抗菌活性低、毒性大等缺點(diǎn)。包括利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑、氯苯吩嗪、碳青霉烯類藥物和克拉霉素等。本組藥物不作為WHO治療指南中的推薦藥物使用。

5.1利奈唑胺 臨床研究表明,利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病療效確切。然而利奈唑胺價(jià)格昂貴,長(zhǎng)期應(yīng)用副作用較大,高達(dá)25%~45%的患者長(zhǎng)期應(yīng)用利奈唑胺治療后,出現(xiàn)視神經(jīng)病變、血小板減少和貧血等癥狀。因此,在使用利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病時(shí),要嚴(yán)密監(jiān)控副作用的發(fā)生。當(dāng)利奈唑胺的用量降低時(shí),毒副作用會(huì)隨之降低,但是治療效果也隨之降低。應(yīng)用低劑量利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的臨床數(shù)據(jù)較少,有待進(jìn)一步的深入研究[16-19]。

5.2阿莫西林克拉維酸鉀 β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)耐多藥結(jié)核病無效,但是當(dāng)β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合成復(fù)方制劑后,在體外和體內(nèi)對(duì)耐多藥結(jié)核病都顯示活性,并且治愈多例患者[20]。雖然β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制尚不明確,但仍可作為治療耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的一種選擇。

5.3碳青霉稀類藥物 碳青霉烯類藥物合用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以治療β-內(nèi)酰胺類抗生素抵抗的耐多藥結(jié)核病。已有數(shù)據(jù)顯示,亞胺培南和美洛培南合用克拉維酸鉀可以用來治療耐多藥結(jié)核病[21,22]。由于該類藥物價(jià)格較高,且長(zhǎng)期應(yīng)用的毒性未知,所以僅在重癥時(shí)選擇使用。

6 中藥輔助治療

有學(xué)者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),治療肺結(jié)核時(shí),在應(yīng)用常規(guī)的抗結(jié)核治療的同時(shí),使用痰熱清注射液中藥制劑,療效較使用頭孢噻肟等抗生素好。痰熱清注射液主要成分由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成,黃芩為君藥,具有清熱燥濕、瀉火清毒之功效;熊膽粉、山羊角為臣藥,熊膽粉具有抑菌、解痙、平喘、祛痰作用,山羊角具有顯著的解熱、增強(qiáng)免疫作用;金銀花為佐藥,有廣譜抗菌作用,可清熱解毒、宣肺化痰;連翹為使藥,具有清熱散結(jié)作用,其中黃芩、連翹也是結(jié)核病中醫(yī)治療中的主要藥物[23]。痰熱清的抗菌作用遠(yuǎn)不及頭孢類抗生素,但是臨床治療效果卻更好。提示可以從傳統(tǒng)中藥中篩選出一些可用于臨床治療結(jié)核病的藥物,在抗結(jié)核病藥物耐藥性越發(fā)顯著的今天,為結(jié)核病治療提供新的思路和方法。

7 結(jié)論

只要合理選擇、組合和使用各種抗結(jié)核藥物,在大多數(shù)情況下,耐多藥結(jié)核病和嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病都是可以治愈的。治療時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化治療,嚴(yán)格按照藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗結(jié)核藥物,監(jiān)測(cè)藥物長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng),堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥的原則[24]。上述藥物中,在臨床使用時(shí)要結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況選擇合適的藥物,臨床醫(yī)生應(yīng)了解各種藥物的用法、用量和禁忌證,堅(jiān)持早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用和適量的用藥原則,才能更合理有效的對(duì)結(jié)核病進(jìn)行治療。

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