孫冠男

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300074)

當(dāng)前，醫(yī)療中的不合理用藥現(xiàn)象廣泛存在，已成為全球性的醫(yī)藥衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。其中兒科用藥中的不合理現(xiàn)象更為普遍，再加上兒童疾病和用藥的一些特殊性，促進(jìn)兒科合理用藥就顯得更為重要。

1 兒童疾病和用藥的特殊性

總的來說，兒科常見疾病的種類和常用藥物的品種較為有限，且與成人明顯不同。據(jù)統(tǒng)計(jì)，呼吸道感染、腹瀉、麻疹、瘧疾、新生兒破傷風(fēng)和百日咳等疾病占5歲以內(nèi)兒童死因的90%以上，這也決定了兒科常用藥物的品種數(shù)較少。根據(jù)一項(xiàng)藥物利用調(diào)查，兒科門診常用藥物依序?yàn)榭垢腥舅?、止咳藥、解熱?zhèn)痛藥、助消化藥、佝僂病防治藥、祛痰藥、平喘藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥和止瀉藥等；另一項(xiàng)藥物利用調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒科使用抗感染藥最多(66.7%)，其中1月齡至6歲兒童用藥占70.8%。

除發(fā)病的季節(jié)性外，兒科疾病的發(fā)生還有一定的年齡階段性。統(tǒng)計(jì)資料表明，3歲以內(nèi)病兒占發(fā)病總數(shù)的79%，3～7歲占15.5%，可見兒童發(fā)病多集中在學(xué)齡前。其用藥也多考慮這一因素，在口服制劑上，多使用學(xué)齡前兒童易于接受的液體劑型(糖漿劑、合劑、混懸劑和干糖漿劑等)，對(duì)注射劑應(yīng)使用適合于各年齡段兒童的不同規(guī)格的系列化劑量型包裝。

另外，兒童不是成人的縮影，其生理、解剖、病理均與成人不同，不同年齡段兒童對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄及藥物反應(yīng)性亦有差異，與成人的差異更為顯著。兒童消化系統(tǒng)發(fā)育不全，胃排空時(shí)間長(zhǎng)，消化液及酶分泌少，胃蠕動(dòng)差等因素，使藥物吸收不規(guī)則。兒童尤其是新生兒血漿蛋白含量少，脂肪含量低，使藥物分布受影響；兒童的藥物代謝受其肝臟容積大小和各種酶系活動(dòng)的綜合影響；兒童腎功能不及成人，新生兒的腎血流量?jī)H為成人的20%～40%，腎小球?yàn)V過率很低，最大腎濃縮力和稀釋力亦低，兒童對(duì)藥物的排泄較成人緩慢。因此，兒童用藥更應(yīng)遵循個(gè)體化原則，使藥物既能起到最佳效果，又能減少毒副作用的發(fā)生。同時(shí)，一些在成人少見的不良反應(yīng)可能在兒童身上出現(xiàn)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。尤其是對(duì)于早產(chǎn)兒和新生兒，由于肌體某些生理特性，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率更高。

2 兒科用藥的安全性問題及不良反應(yīng) [1-3]

由于種種原因，新藥試驗(yàn)不能首先在兒童身上進(jìn)行，兒科用藥的臨床研究不可能選擇健康志愿者，也不能采用安慰劑對(duì)照的經(jīng)典方法，上市后藥物的兒童研究也很少，由此導(dǎo)致兒童藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)資料稀少。因此，臨床所用藥物的說明書中80%未記載小兒用藥劑量。長(zhǎng)期以來，小兒劑量只能根據(jù)兒童體重、體表面積或年齡等將成人劑量折算后給藥。但兒童的生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)決定了兒童藥物代謝規(guī)律不但與成人有很大區(qū)別，就是兒童各發(fā)育階段也不盡相同，這種狀況就不可避免地帶來了較多的不安全因素。目前兒科病人約占病人總數(shù)的20%，但兒童藥品卻只占整個(gè)藥品市場(chǎng)的2%。專門為兒童開發(fā)的藥品少、兒童專用劑型少、兒童用藥劑量不準(zhǔn)確、兒童用藥信息少和兒童用藥包裝不達(dá)標(biāo)等因素，造成了兒童藥物不良反應(yīng)率高(約為成人的3倍)，兒童用藥劑量錯(cuò)誤的程度可達(dá)正常用量300倍(成人通常只有2倍)。

據(jù)報(bào)告，7個(gè)國(guó)家17個(gè)前瞻性兒科藥物不良反應(yīng)(ADR)觀察報(bào)告的薈萃分析，ADR的平均發(fā)生率為1.46%，住院小兒患者的ADR發(fā)生率為9．53%，因ADR的住院率為2．09%，危及生命的ADR為39.3%。

另外，根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)1 662例住院患兒所進(jìn)行的為期1年的ADR監(jiān)測(cè)顯示，因用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致的不良反應(yīng)率為14．56%。這一比例之高遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了原來的估計(jì)，充分說明了兒科用藥安全性問題的緊迫性。

兒科用藥中比較常見的不良反應(yīng)大致有以下情況：①影響兒童骨骼及牙齒發(fā)育，一般由喹諾酮類藥物、四環(huán)素類藥物、過量的維生素A和腎上腺皮質(zhì)激素等藥物引起；②兒童錐體外系反應(yīng)，易由甲氧氯普胺(胃復(fù)安)等藥物引起；③影響凝血系統(tǒng)，誘發(fā)哮喘、Reye’s氏綜合征，一般由阿司匹林等藥物引起；④急性腎功能衰竭、聽力受到損壞，易由氨基糖苷類如慶大霉素、卡那霉素等藥物引起；⑤兒童泌尿系統(tǒng)損壞，通常由磺胺類、慶大霉素、感冒通等藥物引起。

3 兒科用藥中常見的不合理現(xiàn)象

在臨床兒科用藥中，不合理用藥的比例可達(dá)30%以上，存在著多方面的不合理使用現(xiàn)象，主要概括如下。

3.1不合理使用抗菌藥物 當(dāng)前，抗菌藥物的濫用現(xiàn)象較為突出。臨床上對(duì)非感染性疾病，如腸痙攣、單純性腹瀉以及一般性感冒發(fā)熱的患兒，使用抗菌藥物的現(xiàn)象非常普遍。據(jù)報(bào)道，在治療上呼吸道感染或普通感冒時(shí)，患兒使用抗生素率高達(dá)90%以上；在治療兒科的感染性腹瀉中，也廣泛存在不恰當(dāng)給予抗生素治療的現(xiàn)象。還有，對(duì)于喹諾酮類藥物的使用也不盡合理，該類藥物由于抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)而成為20世紀(jì)80年代以后主導(dǎo)抗菌藥物之一；但該類藥物可引起幼齡動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)，特別是負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨組織的損傷。所以國(guó)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)已明確提示，8歲以下患者、妊娠、哺乳期婦女禁用喹諾酮類藥物。

3.2不合理使用解熱鎮(zhèn)痛藥 阿司匹林和含解熱鎮(zhèn)痛藥的感冒通等藥物曾是兒科臨床上較為普遍使用的藥物。但是，兒童(尤其是新生兒)使用含阿司匹林的制劑后，由于其胃內(nèi)酸度較低，胃排空遲緩，易造成胃黏膜糜爛。另外，據(jù)有關(guān)資料表明，發(fā)熱兒童使用阿司匹林與Reye’s綜合征的發(fā)生有密切關(guān)系。Reye’s綜合征是一種常見的急性腦部疾病，并與肝臟脂肪變化有關(guān)，可出現(xiàn)于感冒、水痘等病毒感染疾病中。所以l2歲以下兒童應(yīng)慎用阿司匹林。感冒通因其成分之一的雙氯芬酸(雙氯滅痛)能抑制前列腺合成與釋放，會(huì)使血管收縮造成不同程度腎損害，引起兒重血尿，所以不宜作為治療兒童感冒的常用藥。

3.3不合理使用維生素和微量元素 維生素和微量元素是身體生長(zhǎng)發(fā)育和維持健康的要素，也是目前兒童廣泛使用的藥物。但是，使用這類藥物應(yīng)根據(jù)身體的需要，若濫用或過量的長(zhǎng)期使用則會(huì)產(chǎn)生毒副反應(yīng)。如長(zhǎng)期給小孩用魚肝油，或者在防治佝僂病時(shí)使用維生素D制劑過多，致使體內(nèi)維生素A、D濃度過高，反而可出現(xiàn)周身不適、胃腸反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛，以及高鈣血癥等慢性中毒癥狀。又如微量元素鋅，因具有保護(hù)細(xì)胞和組織完整性及調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的功能，臨床作為營(yíng)養(yǎng)不良的強(qiáng)化治療藥物使用，但當(dāng)鋅的濃度超過一定范圍時(shí)，則有損害巨噬細(xì)胞和殺滅真菌的能力，反而增加膿瘤病的發(fā)生率。因此在補(bǔ)鋅時(shí)，應(yīng)注意可能伴隨的并發(fā)癥。

4 促進(jìn)兒科合理用藥的措施探討

4.1加強(qiáng)兒科用藥的新藥研發(fā)與生產(chǎn) 主要在于兒科用藥的劑型和規(guī)格等方面。

4.1.1劑型方面。一是努力生產(chǎn)口服制劑，替代只有注射制劑的品種，二是針對(duì)小兒喂藥困難，生產(chǎn)糖漿劑及含糖顆粒，并加入水果香料等以改善口感，使患兒易于接受。

4.1.2規(guī)格方面。對(duì)兒科需求量較大、劑量受年齡因素影響顯著的藥品，以及治療指數(shù)窄的藥物如地高辛、氨茶堿、苯妥英鈉等，可生產(chǎn)多種規(guī)格的產(chǎn)品 ，以方便臨床使用，并減少藥物不良事件的發(fā)生。

4.2促進(jìn)兒科臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的發(fā)展 臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)是 20世紀(jì)60年代新崛起的兩門學(xué)科，兩者相互滲透。其對(duì)象都是病人，目的都是以病人為本，指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療，促進(jìn)合理用藥，只是各有其側(cè)重而已。兒科臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)從兒科藥物的研發(fā)、臨床評(píng)估、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和合理用藥培訓(xùn)等各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把關(guān)，新藥臨床試驗(yàn)、治療藥物監(jiān)測(cè)、群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥物遺傳學(xué)等是合理用藥的有力工具[4]。

有關(guān)人員的教育和培訓(xùn)可參照英國(guó)的兒科臨床藥學(xué)人員的培訓(xùn)內(nèi)容。該培訓(xùn)計(jì)劃共包括8個(gè)方面24項(xiàng)能力[5]：①兒童臨床試驗(yàn)道德規(guī)范(成人與兒童的差異、征得同意、安慰劑的使用)；②兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究(分析方法、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算、群體藥代動(dòng)力學(xué))；③藥物對(duì)患兒的作用與藥效(從早產(chǎn)兒到青春期不同年齡個(gè)體的藥物代謝、相應(yīng)年齡段藥效學(xué)方法)；④藥物毒性(小兒與成人的差異、與年齡相關(guān)的毒性、小兒藥物毒性的一般表現(xiàn)與毒性管理)；⑤藥物使用管理的規(guī)章制度(許可證、管理機(jī)構(gòu)、兒科藥物開發(fā))；⑥高效合理用藥；⑦兒科藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)；⑧教育(文章的分析評(píng)判、興趣、矛盾)。培訓(xùn)計(jì)劃的關(guān)鍵在于培養(yǎng)兒科藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)際能力。

4.3根據(jù)兒童特點(diǎn)合理選擇兒科藥物[3]

4.3.1合理選擇藥物 要做到明確特征、熟悉藥物特性、合理選擇藥物，減少兒科藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)兒科藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，用藥品種數(shù)量與不良反應(yīng)的發(fā)生率成正比，故應(yīng)遵循“可用一種藥物治療時(shí)就不用兩種藥物”的原則。對(duì)于非細(xì)菌感染性疾病，如腸痙攣、單純性腹瀉以及一般性感冒發(fā)熱等，不能選擇抗菌藥物，否則不僅達(dá)不到治療效果，反而易產(chǎn)生不良反應(yīng)和細(xì)菌的耐藥性。

4.3.2合理選擇劑量 兒科用藥劑量是一個(gè)復(fù)雜的問題，藥物劑量計(jì)算方法包括折算法、體重法和體表面積法等，各有其優(yōu)缺點(diǎn)，可根據(jù)具體情況及臨床經(jīng)驗(yàn)適當(dāng)選用。可能影響劑量選擇的因素包括：①經(jīng)肝代謝或腎排泄的藥物，有嚴(yán)重肝、腎疾病的患兒用藥時(shí)應(yīng)減少劑量；②藥理過程和其他潛在疾病等均可改變藥物的動(dòng)力學(xué)過程，需注意藥量增減；③聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)注意血藥濃度較之單一用藥時(shí)有無改變，及時(shí)調(diào)整用量。

4.3.3合理選擇給藥途徑 給藥途徑由病情輕重緩急、用藥目的及藥物本身性質(zhì)決定。正確的給藥途徑對(duì)保證藥物的吸收和發(fā)揮作用至關(guān)重要。一般來說：①口服或鼻飼給藥較為安全。有些藥物如地高辛口服較肌肉注射吸收快，應(yīng)引起注意；②皮下注射給藥可損害周圍組織且吸收不良，不適用于新生兒；③地西泮溶液直腸灌注比肌肉注射吸收快，因而更適于迅速控制小兒驚厥；④由于兒童皮膚結(jié)構(gòu)異于成人，皮膚黏膜用藥很容易被吸收，甚至可引起中毒，體外用藥時(shí)應(yīng)注意。

1 王麗.創(chuàng)建兒科臨床藥理學(xué)組的必要性和可行性.兒科藥學(xué)雜志，2009，15(4)：1

2 孫忠實(shí)，朱珠.提高兒童用藥安全性的警戒.藥物警戒，2004，1(1)：28

3 鄭育平.兒科用藥特點(diǎn)與兒科合理用藥.中醫(yī)藥臨床雜志，2004，16(1)：13

4 王麗.兒科臨床藥理學(xué)亟待發(fā)展.兒科藥學(xué)雜志，2008，14(3)：1

5 劉謙，丁鑫.英國(guó)的兒科臨床藥理學(xué)培訓(xùn).兒科藥學(xué)雜志，2004，10(5)：64