李維超，陳貴起

( 天津市兒童醫(yī)院，天津 300074 )

隨著生物藥劑學的發(fā)展和眼部用藥后藥物動力學的深入研究，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的滴眼液包括少數(shù)水性混懸液用藥后經(jīng)淚液沖刷或從鼻淚管流失，可引起全身不良反應[1]，而且藥效維持時間短、生物利用度低(1%～10%)、給藥頻繁，且由于夜間給藥不便，使得藥理峰谷現(xiàn)象突出[2]。而另外一些劑型如混懸劑和膏劑雖能在眼中滯留，但由于藥物本身的固體或半固體性質(zhì)，會引起視力模糊，患者依從性差[3,4]。

原位凝膠(in situ gel，ISG)亦稱在位凝膠，不同于傳統(tǒng)的親水凝膠，系指能以溶液狀態(tài)給藥后，在用藥部位對環(huán)境刺激響應，立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學交聯(lián)的半固體制劑。眼用原位凝膠，以液體形式給藥，給藥后對眼部特殊生理發(fā)生響應而形成凝膠，減少了藥物的流失，延長了藥物在眼部的滯留時間，其不良反應少，病人的用藥依從性好，并具有良好的緩控釋藥性能，從而成為眼部給藥制劑研究和關注的熱點。

1 膠凝機理、特點和應用現(xiàn)狀

原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對外界刺激發(fā)生響應，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構象的可逆變化，完成溶液與凝膠間的突變過程[5]。相應地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強度、pH值、電場、磁場、超聲波和化學物質(zhì)等敏感類型。與傳統(tǒng)親水凝膠及其他給藥系統(tǒng)相比，原位凝膠具有分劑量準確、使用方便、生物利用度高、作用部位滯留時間長、有良好的控制釋藥性能、患者的依從性好等優(yōu)點。

原位凝膠系統(tǒng)在眼部疾病治療中的應用十分廣泛，目前已有多種制劑上市，如2007年4月美國FDA批準英斯皮雷制藥(Inspire Pharmaceuticals)公司上市的1%阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)，用于治療細菌性結膜炎。AzaSite是英賽特視覺公司采用新穎的DuraSite眼用釋藥系統(tǒng)開發(fā)的原位凝膠型阿奇霉素滴眼液(US 7056893)，其是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作為pH敏感材料，利用HPMC作為黏度調(diào)節(jié)劑制備的原位凝膠。這些原位凝膠給藥系統(tǒng)顯著延長了藥物在眼部滯留時間，提高了生物利用度。該給藥系統(tǒng)的主要缺點是在眼部形成凝膠后可能導致視力模糊等不良反應[6]。

2 原位凝膠的分類及輔料的選擇

該系統(tǒng)在體外環(huán)境中以液體形式存在，滴入眼部后由于溫度、pH或離子強度的改變形成凝膠，據(jù)此將眼用水凝膠系統(tǒng)分為三類： pH敏感型、離子強度敏感型和溫度敏感型[7]。

2.1離子強度敏感型原位凝膠 人的淚液中含有大量的Na+、K+、Ca2+等陽離子，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡合發(fā)生構象改變，從而在眼中形成凝膠[8]。

海藻酸鹽(alginate)具有良好的生物相容性、親水性及較低的毒性，廣泛應用于原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)。海藻酸鈉配成離子敏感型原位凝膠，當?shù)稳胙劢Y膜囊內(nèi)時，在淚液中Ca2+的作用下，溶液黏度急劇增加，溶液發(fā)生相變，轉(zhuǎn)化成凝膠狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，藥物可以緩慢釋放，藥物滯留時間延長，生物利用度提高。Cohen等[9]將海藻酸鈉用于眼部藥物傳遞系統(tǒng)，能顯著延長毛果蕓香堿降低眼壓的效果。實驗結果顯示，以海藻酸鈉為高分子材料制備毛果蕓香堿原位緩釋滴眼劑，在眼內(nèi)具有較好的緩釋作用，可達24 h以上，對眼的刺激性小，無不良反應，表明了海藻酸鈉是一種良好的藥物載體。

Gelrite凝膠是由一分子α-L-鼠李糖、一分子β-D-葡萄糖醛酸和兩分子β-D-葡萄糖的四糖重復單元聚合而成的陰離子，溶解于90 ℃的水中時，呈無序的線團狀，降低溫度則形成逆時針雙螺旋連接帶，遇淚液中的陽離子可形成凝膠，抑制藥物從角膜前區(qū)域消除。Merck公司推出的馬來酸唆嗎洛爾長效眼用制劑Timoptic XE[10]，能夠提高眼部生物利用度并減少患者的用藥次數(shù)。比較Timoptic XE和相似黏度的非凝膠化聚合物溶液，發(fā)現(xiàn)膠凝機制是提高藥效的重要因素。流變學研究表明[11]，濃度0. 5%～1%的Gelrite水溶液僅需淚液中10%～25%的離子即可轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，其中Na+對促進膠凝發(fā)揮了最重要的作用。體外釋放試驗表明[12]，以Gefilte溶液為載體的吲哚美辛眼用載體凝膠可持續(xù)釋放8 h之久。

2.2pH敏感型原位凝膠 體液具有一定的緩沖容量，能夠通過改變高分子溶液的pH值而誘發(fā)膠凝。此類聚合物分子骨架中均含有大量的可解離基團，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結的結果。

卡波姆(carbopol)為聚丙烯酸類聚合物，由于大量羧基(約為56%～68%)的存在，可在水中分散并溶脹形成透明溶液。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展而形成凝膠。單獨使用卡波姆所需濃度較高，由于酸性太強，易對給藥部位產(chǎn)生刺激，易引起不適。加入其他基質(zhì)可以降低卡波姆發(fā)生膠凝所需的濃度，提高患者的順應性。Chunjie等[13]研制葛根素的pH敏感型眼用原位凝膠，加入0.4%的HPMC-E4M后，0.1%的卡波姆便可在生理條件下獲得良好的凝膠強度和膠凝能力。體外釋放實驗和體內(nèi)藥物動力學實驗表明，該劑型藥物延緩釋放，生物利用度提高。高靜等[14]利用卡波姆的這一特殊性質(zhì)，研制了鹽酸左氧氟沙星即形凝膠，以液體形式滴入眼部后，在眼部pH環(huán)境作用下，卡波姆在眼部給藥部位發(fā)生相變形成凝膠，延長藥物在結膜囊滯留時間，提高藥物在眼內(nèi)生物利用度。其消除半衰期可達118.76 min，與文獻報道的60 min相比有顯著延長，可以在較長時間內(nèi)維持較高房水濃度。

纖維醋法酯( cellacefate)水分散體(30% ,w/w)的粒徑僅數(shù)百納米，pH 5時的黏度約為50mPa·s，具有假膠乳的性質(zhì)。由于cellacefate水分散體的緩沖容量非常低，滴入到結膜囊內(nèi)后，因聚合物鏈上的酸性基團被中和，數(shù)秒鐘內(nèi)即可發(fā)生膠凝，所形成的高黏度含藥微儲庫不易被淚液消除，延長了藥物與角膜的接觸時間[15]，生物利用度增加。

2.3溫度敏感型原位凝膠 這種原位凝膠在低溫下能夠自由流動，升溫后膠凝。溫度敏感型凝膠的機理為低臨界溶解溫度系統(tǒng)，溫度升高時，焓變占主導地位，而焓變與聚合物和水的氫鍵有關。當?shù)陀诘团R界溶解溫度時，水分子通過氫鍵與聚合物相互作用，使其伸展成鏈狀，聚合物溶液保持穩(wěn)定；當溫度高于其低臨界溶解溫度時，氫鍵斷裂，聚合物間疏水鍵占優(yōu)勢，聚合物從溶液中膠凝析出。

泊洛沙姆(poloxamer)是一類毒性低、刺激性小、生物相容性好、由70%聚氧乙烯和30%聚氧丙烯共聚而得的非離子表面活性劑，性狀為粗糙的白色粉末，無味無臭，平均分子量為11 500，熔點53～57 ℃，稀溶液為牛頓流體，大于10%的溶液為塑性流體。濃度大于18%的泊洛沙姆407具有低溫時為液體，隨著溫度的升高則變成凝膠的性質(zhì)。單純使用泊洛沙姆407，溶液的膠凝溫度較低，減少其用量，膠凝溫度上升，但經(jīng)淚液稀釋后會失去膠凝能力。宋成君等[16]研制黃芩溫度敏感原位凝膠，確定質(zhì)量分數(shù)20%的泊洛沙姆407和10%的泊洛沙姆188作為黃芩溫度敏感原位凝膠的基質(zhì)，黃芩溫度敏感原位凝膠對兔眼無刺激，凝膠的眼部滯留時間是(150±8)min，此凝膠劑重現(xiàn)性好，劑量準確，延長了黃芩在眼部的滯留時間，提高了療效。李愛蓮等[17]以魚腥草為主藥，熱敏材料泊洛沙姆407為輔料配制熱敏凝膠滴眼液，其液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的相轉(zhuǎn)變溫度為34.5 ℃，當溫度為37 ℃時變成凝膠后，其吸附量比液態(tài)滴眼液大大增加，且成凝膠后由淚液逐漸分泌、溶蝕，可較長時間維持藥效作用。作為眼科新型長效制劑，滴眼次數(shù)少，使用方便，且其臨床療效比同濃度的魚腥草滴眼液和病毒唑滴眼液均好。

Cao等[18]研究了一種新型的異丙基丙烯酰胺殼聚糖聚合物(PNIPAAm-CS)，將其作為載體材料，制備了馬來酸噻嗎洛爾的溫度敏感原位凝膠給藥系統(tǒng)。研究結果顯示，該給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)的滴眼液相比，生物利用度顯著提高，且細胞毒性極低。因此，以PNIPAAm-CS為載體的溫度敏感原位凝膠在眼部用藥中是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ乃幬飩鬟f系統(tǒng)，其能夠提高藥物的生物利用度、治療有效性及眼部給藥的依從性。

一些纖維素的衍生物呈現(xiàn)反向膠凝性質(zhì)，即溫度升高時其由溶液狀態(tài)變成凝膠狀態(tài)。在本身不溶于水的纖維素中引入一些親水基團使其具有一定的水溶性，當親水基團和疏水基團比例合適時就能發(fā)生膠凝轉(zhuǎn)變。隨著溫度的升高，水對聚合物的溶解能力降低，從而形成凝膠[19]。

木聚糖(xyloglucan)是從羅望子種子中提取的多糖類化合物，是一種酶降解型多聚糖，由(1-4)-β-D-葡聚糖骨架和被(1-2)-2β-D-半乳糖部分取代的(1-6)-2α-D-木糖側(cè)鏈構成。木聚糖被β-半乳糖苷酶降解的產(chǎn)物受熱后，由于接枝共聚物側(cè)鏈的橫向堆積，發(fā)生可逆的膠凝反應，膠凝溫度與半乳糖殘基的消除程度有關。如半乳糖消除44%，濃度小于2%的木聚糖溶液的相變溫度介于22～27 ℃之間。Miyazaki等[20]以木聚糖為溫度敏感型載體材料，制備了鹽酸毛果蕓香堿的眼用溫度敏感型原位凝膠。

2.4混合膠化機制原位凝膠 若單使用一種高分子材料，需要較高的聚合物濃度，對眼部會產(chǎn)生刺激，所以常采用幾種聚合物合用。Lin等[21]研究了羥丙基甲基纖維素(HPMC)、K4M/聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯兩親嵌段共聚物(pluronic F127)和卡波姆934P/ pluronic F127系統(tǒng)作為噴昔洛韋眼用凝膠的基質(zhì)。在pluronic F127中加入羥丙基甲基纖維素或卡波姆膠凝溫度會降低，而且黏度會微微提高，同時可以延緩噴昔洛韋的釋放速度而起到緩釋作用；體內(nèi)和體外試驗均顯示卡波姆934P和pluronic F127混合液對角膜無損傷，且兩者的混合溶液比其中任何一種單獨溶液都具有更好的藥物緩釋能力，可很好地提高噴昔洛韋的生物利用度。Liu等[22]利用海藻酸鈉將加替沙星制成離子敏感原位凝膠后，藥物在角膜前的滯留時間是普通加替沙星滴眼液的4倍；而再向其中加入HPMC E550LV后(海藻酸鈉和HPMC E550LV 有協(xié)同作用)，藥物在角膜前的滯留時間是普通加替沙星滴眼液的19.9倍，生物利用度進一步提高。

3 展望

原位凝膠滴眼液是一種新型的滴眼劑，一直受到國內(nèi)外藥劑學者的高度重視，其能夠以液體狀態(tài)自由加載各種性質(zhì)及相對分子質(zhì)量的藥物，這是交聯(lián)結構水凝膠無法比擬的優(yōu)點。目前雖已有成熟的產(chǎn)品問市，而我國在這一領域的研究尚處于起步階段，仍存在一些問題有待于解決。如高濃度的泊洛沙姆對角膜的安全性問題，卡波姆的刺激性問題等，目前可以考慮采取不同膠化機制的材料聯(lián)合使用來降低凝膠對眼部的不適感?？傊荒z以其良好的應用前景，在眼部給藥領域必將得到越來越多的關注和研究，成為臨床治療眼科疾病的一個安全有效的藥物載體。

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