潘洪秋 許衛(wèi)國(guó) 陳永忠 季小平 龔玉華 貢獻(xiàn)華 凌素萍 黃曉云

卷曲霉素（Cm）是一種對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效的多肽類(lèi)抗生素[1]。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃指南2008緊急修訂版》要求，包括卷曲霉素在內(nèi)的二線(xiàn)注射劑的使用時(shí)間應(yīng)至少6個(gè)月[2]。但國(guó)內(nèi)使用卷曲霉素治療耐藥結(jié)核病療程多在3個(gè)月以下，主要為顧忌卷曲霉素的不良反應(yīng)。本研究旨在為卷曲霉素在耐藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2006年10月—2009年2月于我院確診且住院2個(gè)月的耐多藥肺結(jié)核患者20例，男15例，女5例，年齡35~65歲，平均49歲?；颊呔瑫r(shí)耐異煙肼、利福平。納入標(biāo)準(zhǔn)：耐多藥肺結(jié)核；年齡18~65歲，自愿接受該方案治療并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期女性，痰結(jié)核分枝桿菌陰性或非結(jié)核分枝桿菌患者；合并有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并有消化道潰瘍病、影響其生存的腫瘤或艾滋病，精神病患者或法律上的殘疾患者。

1.2 方法 卷曲霉素為河南豫南制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，使用劑量0.75 g/d，時(shí)間6個(gè)月。所有患者治療前均檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等?；?yàn)結(jié)果正?；颊卟捎?Z E Lfx Pto Cm/18Z E Lfx Pto方案治療（Z：吡嗪酰胺頓服1.5 g；E：乙胺丁醇頓服0.75 g；Lfx：左氧氟沙星頓服0.6 g；Pto：丙硫異煙胺頓服0.6；Cm每日1次肌內(nèi)注射0.75 g）。用藥后詳細(xì)觀察、記錄卷曲霉素的不良反應(yīng)以及發(fā)生的時(shí)間、程度。對(duì)其不良反應(yīng)采用間接推論證明：停用卷曲霉素，繼續(xù)應(yīng)用其他藥物直至不良反應(yīng)消失或在應(yīng)用其他藥物過(guò)程中無(wú)明顯不良反應(yīng)，加用卷曲霉素后再次出現(xiàn)該不良反應(yīng)。使用卷曲霉素結(jié)束繼續(xù)觀察患者12個(gè)月，了解卷曲霉素的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及處理 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多集中在治療后的2~4個(gè)月，全部患者即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)處理，均持續(xù)使用到6個(gè)月后停用。（1）18例出現(xiàn)局部硬結(jié)或疼痛，為治療第2、3個(gè)月，另外2例發(fā)生于治療第4個(gè)月，用硫酸鎂濕敷和熱敷注射部位，同時(shí)采用靜脈滴注和肌內(nèi)注射各1個(gè)月的交替使用方法持續(xù)治療。（2）19例出現(xiàn)低血鉀，其中治療當(dāng)月出現(xiàn)低血鉀8例（42.11%），此后每月均發(fā)生1~3例，直至注射療程結(jié)束，經(jīng)及時(shí)靜脈補(bǔ)充氯化鉀（劑量依據(jù)血鉀水平而定），連用1~2周，血鉀均恢復(fù)正常，其中有3例治療20 d左右停用卷曲霉素1~2周，其他均未影響卷曲霉素的使用。（3）16例出現(xiàn)靜脈炎，主要發(fā)生于治療前3個(gè)月；4例頭暈、耳鳴，均發(fā)生于治療前4個(gè)月，均未特殊處理，未影響卷曲霉素使用。（4）12例出現(xiàn)腎功能損害中的2例發(fā)生于治療第2個(gè)月。8例集中于治療后的3~4個(gè)月，血肌酐輕度異常（110~165 μmol/L）3例未停藥；血肌酐中度異常（>165 μmol/L）停藥3例，其中1例停3周，另2例停4周，肌酐恢復(fù)正常后改為每周用藥5次直至注射劑療程結(jié)束；2例因尿蛋白++++停藥，3周后尿蛋白++以下，遂改為每周5次用藥，堅(jiān)持至第6個(gè)月。1例發(fā)生于治療后第5個(gè)月，1例發(fā)生于治療后第6個(gè)月。

2.2 預(yù)后 隨訪(fǎng)2年，6個(gè)月時(shí)13例患者結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，但其中有1例12個(gè)月時(shí)結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陽(yáng)。24個(gè)月時(shí)12例結(jié)核菌培養(yǎng)繼續(xù)陰性。另外8例中2例死于肺結(jié)核呼吸衰竭，5例癥狀好轉(zhuǎn)，1例無(wú)變化。

3 討論

Cm主要不良反應(yīng)有耳毒性、腎毒性、電解質(zhì)異常、注射部位疼痛或膿腫等［1］。本研究中注射部位的硬結(jié)和疼痛發(fā)生率最高（100%）。目前臨床主要處理是針對(duì)部分較重患者采取藥物肌內(nèi)注射和靜脈滴注相結(jié)合的方法，效果較好。

低血鉀和腎功能損害也是卷曲霉素的主要不良反應(yīng)，本文發(fā)生率分別為95%和60%，與文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似［3-4］。本研究中主要采取的方法為：（1）密切監(jiān)測(cè)。對(duì)血尿素氮、肌酐、血鉀、尿常規(guī)第1個(gè)月每周檢查，第2個(gè)月每2周檢查1次，后3~6個(gè)月每月檢查1次直至卷曲霉素療程結(jié)束。卷曲霉素使用結(jié)束后每2個(gè)月復(fù)查1次。（2）發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。對(duì)發(fā)現(xiàn)的低血鉀及時(shí)給予補(bǔ)鉀治療，對(duì)尿蛋白++++應(yīng)考慮停藥，++時(shí)可嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥，一旦出現(xiàn)肌酐明顯增高，應(yīng)立即停藥。文獻(xiàn)報(bào)道有3.3%~15%患者需要停藥［5-6］。本研究中5例患者因腎功能損害中途停藥，經(jīng)過(guò)休息和處理，改為每周5次用藥，均能堅(jiān)持用藥滿(mǎn)6個(gè)月。

綜上所述，筆者認(rèn)為不良反應(yīng)大多數(shù)出現(xiàn)在卷曲霉素治療的2~4個(gè)月，該時(shí)間需要密切監(jiān)測(cè)。低血鉀在治療第1個(gè)月發(fā)生最多，因此，血鉀監(jiān)測(cè)應(yīng)該在第1個(gè)月最頻繁，若可能最好每周1次；腎功能損害開(kāi)始于治療第2個(gè)月，使用卷曲霉素期間每月發(fā)生較為平均。因此，筆者認(rèn)為對(duì)腎功能損害的監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于卷曲霉素治療的全程。

[1] Marcos AA,Marília CLV,Hélio RS,et al.Antituberculosis drugs:Drug interactions,adverse effects,and use in special situations.Part 2:Second-line drugs[J].J Bras Pneumol,2010,36(5):641-656.

[2]Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tu?berculosis:Emergency update 2008[M].WHO/HTM/TB/2008,402.

[3]Shin S,Furin J,Alcántara F,et al.Hypokalemia among patients re?ceiving treatment for multidrug-resistant tuberculosis[J].Chest，2004,125(3):974-980.

[4]Bastian I,Colebunders R.Treatment and prevention of multidrug-re?sistant tubereulosis[J].Drugs,1999,58(4):633.

[5]Chan ED,Laurel V,Strand MJ,et al.Treatment and outcome analy?sis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2004,169(10):1103-1109.

[6]Nathanson E,Gupta R,Huamani P,et al.Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis:results from the DOTS-Plus initiative[J].Int J Tuberc Lung Dis,2004,158(8):1382-1384.