劉爭杰綜述 趙永泉 牛春雨審校

腸缺血再灌注損傷的防治研究*

劉爭杰綜述 趙永泉 牛春雨審校

本文2010-11-02收到,2010-12-01修回,2010-12-10接受

缺血再灌注損傷(Ischem ia-Reperfusion Injury,IRI)是指在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后,不僅未減輕原有組織的缺血性損傷,反而使其功能障礙或結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。腸道是對缺血反應(yīng)最敏感的組織之一,嚴(yán)重創(chuàng)傷、失血等原因均可引起腸缺血再灌注損傷(Intestinal Ischem ia-Reper fusion Injury,IIRI)。研究發(fā)現(xiàn)IIRI可能造成腸黏膜屏障功能障礙,引起腸道菌群移位和內(nèi)毒素血癥,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)失控性釋放,誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),造成肺、肝、腎等遠(yuǎn)隔器官損傷,引起多器官功能障礙綜合征(MODS)和多器官衰竭(MOF)。因此認(rèn)為腸道不僅是MODS的靶器官,更是MODS的啟動者;減輕腸道損傷可能是干預(yù)遠(yuǎn)隔器官損傷的重要途徑。故國內(nèi)外學(xué)者從基礎(chǔ)到臨床,從改善組織氧代謝障礙,拮抗氧自由基損傷、白細(xì)胞黏附、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)損傷,抑制細(xì)胞凋亡,以及針對一氧化氮(NO)濃度和腸淋巴途徑等,對IIRI的防治進(jìn)行了較深入研究?，F(xiàn)將有關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 改善微循環(huán)與組織氧代謝

一般情況下小腸血供較豐富,但由于小腸的特殊解剖結(jié)構(gòu)(絨毛由一支細(xì)動脈供血又無血管吻合支),絨毛特別是絨毛頂端容易缺血,腸缺血導(dǎo)致腸系膜微循環(huán)障礙、腸道血液灌注量降低,組織細(xì)胞內(nèi)氧供應(yīng)減少或中斷,細(xì)胞內(nèi)有氧代謝受到抑制,無氧代謝代償性增加,ATP合成數(shù)量急劇下降,酸性代謝產(chǎn)物大量蓄積,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酶活性改變及維持離子跨膜梯度的能量匱乏,嚴(yán)重缺血時可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂,甚至腸死亡。因而迅速恢復(fù)血流、改善微循環(huán)、增加氧供、補(bǔ)充能量及降低組織能量代謝等是對其進(jìn)行防治的積極措施。

Gao等[1]發(fā)現(xiàn)從缺血60m in的腸腔內(nèi)持續(xù)注入高氧液,可以保證腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能完整;經(jīng)腸內(nèi)給予葡萄糖能增加腸黏膜血流量,改善IIRI大鼠的腸道損傷;谷氨酰胺可劑量依賴性地誘導(dǎo)大鼠熱休克蛋白70(HSP70)m RNA表達(dá),從而減輕多個臟器的損傷。臨床上,針對IIRI的傳統(tǒng)治療原則為:在發(fā)生腸壞死之前恢復(fù)正常血供、限制壞死范圍擴(kuò)大、及時切除壞死組織;但視病情可先行靜脈輸液、腸道休息及各種支持治療,不能改善者再行手術(shù)治療。最近有研究發(fā)現(xiàn),以腸系膜動脈灌注罌粟堿為基礎(chǔ)的介入治療方案,對缺血性腸病具有肯定療效,可降低患者的病死率[2]。

2 抗氧自由基損傷

生理條件下,黃嘌呤氧化酶能快速將ATP代謝產(chǎn)物次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為黃嘌呤,進(jìn)而轉(zhuǎn)換為尿酸;但由于組織缺血缺氧,ATP數(shù)量減少,使次黃嘌呤在缺氧組織中大量蓄積,同時缺氧也使內(nèi)源性抗氧化劑(酶性氧化防御體系和非酶性氧化防御體系)失活或被耗盡,因此腸黏膜在IIRI時主要通過黃嘌呤氧化酶途徑釋放大量的氧自由基。這些自由基極為活潑,一旦生成,即可形成瀑布式連鎖反應(yīng),不斷生成新的自由基。過量的自由基具有高度化學(xué)反應(yīng)活性,可攻擊細(xì)胞的脂類、蛋白質(zhì)及核酸等成分,引起腸黏膜損傷。因此,可從減少自由基的生成或增加抗氧化防御體系兩個方面防治IIRI。

古松崗等[3]的實驗證明,IIRI時應(yīng)用依達(dá)拉嗪,能夠有效清除氧自由基,保護(hù)腸組織。大鼠IIRI后給予阿魏酸鈉,可明顯提高腸組織超氧化物歧化酶(SOD)活性,減少自由基代謝產(chǎn)物丙二醛(M DA)含量,從而保護(hù)腸組織。有研究[4]發(fā)現(xiàn)茶多酚可劑量依賴性地減輕IIRI所致小腸組織形態(tài)學(xué)改變,對IIRI導(dǎo)致的急性腸損傷有保護(hù)作用;針對休克后的腸復(fù)蘇模型,應(yīng)用羥自由基清除劑二甲基亞砜可顯著減輕腸黏膜損害程度,降低腸源性感染的發(fā)生率;別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的特異性抑制劑,能競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶,減少再灌注期氧自由基的產(chǎn)生,由于別嘌呤醇藥理作用清楚,因此很可能成為臨床防治IIRI的藥物之一。臨床上多從抗氧化酶體系著手防治自由基損傷,目前應(yīng)用于臨床的主要有SOD和過氧化氫酶。從牛紅細(xì)胞中提取的結(jié)晶重組人銅鋅SOD、鎂SOD等已應(yīng)用于臨床,并取得了較好效果。其它抗氧化劑如甘露醇、谷胱甘肽、維生素C、維生素 E等也對IIRI具有保護(hù)性作用。此外,還可采用低溫方法降低能量代謝,減少氧自由基生成。

3 抗細(xì)胞因子與炎性介質(zhì)損傷

腸道缺血引起腸屏障功能障礙,導(dǎo)致腸源性細(xì)菌/內(nèi)毒素移位,啟動炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放,觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)。其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在IIRI中出現(xiàn)較早,能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞(PMN)在組織中聚集、黏附,釋放白介素-6(IL-6)和IL-8等炎癥介質(zhì)。Wang等[5]提出高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種新的晚期炎癥介質(zhì),與其主要配體晚期糖基化末端產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,進(jìn)而激活I(lǐng)κB 激酶(IKK),使 IκB 磷酸化,釋放出核因子-κB(NF-κB),游離的NF-κB隨即轉(zhuǎn)位至核內(nèi),激活相關(guān)靶基因的表達(dá),產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。NF-κB 可與 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等多種細(xì)胞因子的基因啟動子或增強(qiáng)子發(fā)生特異性結(jié)合,促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá),而其靶基因產(chǎn)物(如 TNF-α和IL-1β)可正反饋激活NF-κB,誘發(fā)級聯(lián)放大效應(yīng)。另外HMGB1還可與內(nèi)源性配體 Toll樣受體 4(TLR4)結(jié)合,激活巨噬細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞等,可能作為肝臟、腎臟、肺和腦等器官IRI中最主要的炎癥應(yīng)答觸發(fā)器[6～9]。因此,采用各種細(xì)胞因子抗體,阻斷炎癥反應(yīng)途徑,對減輕IIRI有一定的作用。

對IIRI模型動物預(yù)防性給予鼠抗人TNF-α單克隆抗體治療,可有效減輕全身性損害;卡巴膽堿可降低大鼠IIRI時TNF-α的產(chǎn)生和釋放,減輕腸道炎癥反應(yīng);輔酶Q10可能通過抑制IL-6、IL-8及 TNF-α的釋放,對大鼠IIRI所致肺損傷有保護(hù)作用。盡管 TNF-α、IL-1β等多種早期細(xì)胞因子拮抗劑在動物實驗中有效,但其臨床效果并不理想,因此尋求新型、有效的細(xì)胞因子拮抗劑成為關(guān)注的焦點。隨著對晚期炎癥介質(zhì)HMGB1的進(jìn)一步認(rèn)識,近年來很多研究者嘗試采取各種措施來拮抗HMGB1的表達(dá),比如抗HMGB1抗體、抗B box抗體、丙酮酸乙脂等。越來越多的實驗顯示HMGB1很有可能成為臨床新的研究靶點。臨床上應(yīng)用連續(xù)性靜脈血液濾過來治療重度燒傷合并急性腎損傷,經(jīng)與治療前相比,治療后組28天的病死率下降[10]。而重度膿毒血癥或感染性休克患者,應(yīng)用高容量血液濾過除去體液中諸如炎性因子的物質(zhì),可改善患者癥狀[11]。因此,血液濾過技術(shù)也有可能成為臨床防治IIRI的手段之一。

4 抗白細(xì)胞黏附

再灌注期,損傷的腸血管內(nèi)皮表達(dá)多種細(xì)胞間黏附分子(ICAM),促進(jìn)PMN的黏附和聚集;此外,再灌注損傷使細(xì)胞膜磷脂降解所釋放的大量趨化因子能吸引大量PMN黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,并進(jìn)入組織。IIRI時白細(xì)胞在ICAM的作用下很容易黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上,極易嵌頓、堵塞微循環(huán)血管,加重組織損傷。而激活的PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞作用可釋放大量的致炎物質(zhì),進(jìn)一步促進(jìn)PMN聚集,不僅改變自身的結(jié)構(gòu)和功能,而且造成周圍組織細(xì)胞損傷。因此,阻止白細(xì)胞激活、趨化以及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附可防治IIRI。

Prorock等[12]研究發(fā)現(xiàn),雌激素在內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶作用下減少白細(xì)胞黏附與滾動,從而減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。de Rossi等[13]發(fā)現(xiàn),異氟醚作用于PMN后可使L-選擇素表達(dá)減少,抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。Ilhan等[14]提出,抗ICAM-1單克隆抗體可以明顯改善IIRI大鼠小腸黏膜的組織病理損害,阻止白細(xì)胞激活、趨化以及向內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,可以改善IIRI。還有研究發(fā)現(xiàn)[15],應(yīng)用抗 CD11-CD18單克隆抗體或抗ICAM-1抗體可特異性地抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,對IIRI起保護(hù)作用。盡管這些基礎(chǔ)研究在抗黏附治療方面取得一定的成績,但在臨床上尚未得到肯定療效。且單克隆抗體的應(yīng)用劑量、時機(jī)等還存在一系列問題,還需進(jìn)一步完善。臨床上發(fā)現(xiàn),在失血性休克復(fù)蘇中早期大量應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍能夠抑制小腸組織ICAM-1的產(chǎn)生,減少腸組織中PMN活化,從而減輕PMN介導(dǎo)的腸黏膜破壞及通透性增加,對失血性休克及復(fù)蘇后的腸黏膜屏障具有保護(hù)作用。在嚴(yán)重的膿毒血癥時可以考慮應(yīng)用去白細(xì)胞的血液再灌注,或血液透析的方法來減輕癥狀。

5 抑制細(xì)胞凋亡

IIRI時,主要通過死亡受體通路和線粒體途徑兩條經(jīng)典通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。盡管這些信號及隨后的反應(yīng)途徑多種多樣,但凋亡后期的共同途徑為Caspases的激活。在細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制中,bcl-2為第一個被確認(rèn)有抑制細(xì)胞凋亡作用的原癌基因,ba x基因則是凋亡促進(jìn)基因;bcl-2與bax的比值決定了細(xì)胞接受刺激后是否凋亡。因此可通過干預(yù)凋亡信號通路防治IIRI后的細(xì)胞凋亡。但其成果多停留在體外實驗與動物實驗水平。

有研究[16]表明參附注射液可通過抑制促凋亡基因Caspase-3基因表達(dá),增強(qiáng)抑凋亡基因bcl-2的表達(dá),在一定程度上抑制IIRI期間腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡,并減輕IIRI時腸黏膜的損傷。Wu等[17]的實驗表明,iNOS的誘導(dǎo)作用與大鼠IIRI時凋亡細(xì)胞增加有關(guān),給予凋亡抑制劑能預(yù)防IIRI模型大鼠的細(xì)胞凋亡,保護(hù)IIRI大鼠的器官功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)。Jacob等[18]發(fā)現(xiàn),氨基乙酸可下調(diào) ba x、Caspase-3等促凋亡基因,并上調(diào)bcl-2等抗凋亡基因水平,減少IIRI大鼠腸黏膜上皮的凋亡。SB203580是一種吡啶咪哇類抑制劑,可特異性地抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38M APK)表達(dá),從而阻斷p38MAPK對下游基因的調(diào)控,降低小腸組織及全身炎癥反應(yīng),減輕 IIRI[19]。環(huán)孢絲裂A、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、鈣阻滯劑、SOD等亦可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡,減輕IIRI。

6 針對NO的防治措施

NO具有雙重作用:一方面,生理濃度的NO可通過減少氧自由基生成、增加氧自由基清除,抑制白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,干預(yù) IIRI;另一方面,病理應(yīng)激狀態(tài)下,大量細(xì)胞因子和氧自由基通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo),激活內(nèi)皮細(xì)胞的誘生性NO合酶(iNOS)活性,從而生成大量NO;NO可與迅速反應(yīng)生成另一種強(qiáng)氧化劑——ONOO-,這是一種氧化性更強(qiáng)的自由基,性質(zhì)穩(wěn)定,能硝基化酪氨酸蛋白殘基,產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的硝基酪氨酸而致細(xì)胞死亡[20]。因此應(yīng)盡可能發(fā)揮NO的有利作用,而將其負(fù)面影響降到最低。

實驗證明補(bǔ)充NO能減輕IIRI大鼠腸和肺的損傷[20]。IIRI模型大鼠外源性NO通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面的內(nèi)皮黏附分子P選擇素,從而抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互黏附,減輕 IIRI。腸腔內(nèi)應(yīng)用硝酸甘油(外源性NO)可預(yù)防與IIRI相關(guān)的腸滲透性增加。Liu等[22]報道,通過 HSP能明顯減輕脂多糖源性與炎癥相關(guān)的iNOS釋放。Naito等[23]的研究表明,應(yīng)用選擇性iNOS抑制劑可減少IIRI。還有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用 NO供體如FK 409[24]可減輕 IIRI。臨床上把吸入NO氣體作為一種新興的醫(yī)療技術(shù),用于改善吸入性損傷患者的心功能,因此可考慮應(yīng)用吸入性NO防治IIRI。但NO作為氣體,其劑量不容易控制,且其生理濃度存在個體差異,故該方法尚待進(jìn)一步深入研究。

7 以腸淋巴途徑為靶標(biāo)的防治措施

研究發(fā)現(xiàn),休克、創(chuàng)傷、燒傷等危重病患者腸道屏障功能障礙,細(xì)菌/內(nèi)毒素移位,它們主要通過腸淋巴途徑到達(dá)全身。針對腸淋巴途徑在IIRI發(fā)病學(xué)中的作用,有研究者采用夾閉大鼠腸系膜動脈 45 m in、開夾再灌注2 h,導(dǎo)致了肺內(nèi)PMN聚集、微血管通透性增加,而結(jié)扎大鼠胸導(dǎo)管可減輕IIRI及與其相關(guān)的肺損傷[25],并降低血清中IL-1β和IL-10的含量[26]。結(jié)扎腸系膜淋巴管,可提高IIRI引起的腸系膜動脈閉塞性(SMAO)休克大鼠的存活率[27]。Cox等[28]的研究顯示,狗IIRI后心肌含水量增加,髓過氧化物酶增多,而淋巴液轉(zhuǎn)流狗,其心臟的上述指標(biāo)均接近基礎(chǔ)值。這些研究結(jié)果表明,IIRI及遠(yuǎn)隔器官損傷與病理狀態(tài)下腸淋巴液經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)運(yùn)腸源性細(xì)菌/內(nèi)毒素及炎癥因子有關(guān)。筆者所在研究所曾以IRI概念為基礎(chǔ),將“夾閉腸系膜淋巴管、阻斷淋巴液回流1h,再行淋巴液灌注”稱為“腸淋巴再灌注”(Mesenteric Lymph Reperfusion,M LR),首先提出了M LR這一新概念。之后的實驗進(jìn)一步證實了M LR可加重SM AO休克導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官損傷[29],其機(jī)制與MLR加重炎癥反應(yīng)和自由基損傷等因素有關(guān)[30];我們的實驗結(jié)果表明,在IIRI導(dǎo)致SMAO休克發(fā)病學(xué)中,有無 MLR,對機(jī)體的影響存在巨大的差別;進(jìn)而提示臨床在IIRI的防治策略中,應(yīng)充分考慮腸淋巴途徑的發(fā)病學(xué)作用,對可能引起IIRI的諸多治療措施,均應(yīng)防止淋巴管擠壓及其后的再灌注,這對預(yù)防IIRI導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官損傷、提高治愈率具有重要臨床意義。

總之,隨著IIRI機(jī)制的逐步闡明,IIRI的有效防治有了明確方向。但還需要尋找多角度、多靶點的干預(yù)措施,同時注意炎癥因子及腸淋巴途徑的雙相作用,以期更有效地防治IIRI。

本文第一作者簡介:

劉爭杰(1982～),女,漢族,碩士研究生,研究方向為危重病基礎(chǔ)與臨床

1 Gao C,ChaiW,Xu L,et al.Protective effects of hy peroxygenated solution p reconditioning on intestinal ischem ia/reperfusion inju ry in rabbits.JSurg Res,2006,135(2):268～274.

2 李 選.腸系膜上動脈灌注罌粟堿為基礎(chǔ)的介入方案治療急性腸缺血.博士學(xué)位論文,2007.

3 劉金舟,鄭先念,瞿 卉.阿魏酸鈉在大鼠腸缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用及機(jī)制研究.中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(22):1 575～1 577.

4 王 利,呂 莉,韓國柱,等.茶多酚對大鼠腸缺血再灌注腸損傷的保護(hù)作用.中國新藥雜志,2008,17(4):296～302.

5 宋祖軍,王少波,王 琦,等.NF-κB的研究進(jìn)展.世界危急重病醫(yī)學(xué)雜志,2007,4(1):1 693～1 696.

6 W u H,W yburn KR,Yin J,et al.TLR4 activationm ediates kidney ischem ia/reperfusion inju ry.JC lin Invest,2007,117(10):2 847～2 859.

7 Tsung A,Zheng N,Jeyabalan G,et al.In creasing numbers of hepatic dendritic cells prom ote HMGB1-m ediated ischem ia/reperfusion injury.J Leukoc Biol,2007,117(10):2 847～2 859.

8 K im JB,Lim CM,Yu YM,et al.Induction and subcellu lar localization of high-m obibity group box-1(HMGB1)in the postischemic rat brain.JNeurosci Res,2008,86(5):1 125～1 131.

9 Liu K,Mo ri S,Takahashi HK,et al.An ti-high m obility group box 1 monoclonalantibody amelioratesb rain infarction induced by transient ischem ia in rats.FASEB J,2007,21(14):3 904～3 916.

10 Chung KK,Lundy JB,Matson JR,et al.Continuous venovenous hemofiltration in severely bu rned patients with acute kidney in jury:a cohort study.C ritical Care,2009,13(3):R 62.

11 Nakam ura M,Oda S,Hirayama Y,et al.T reatment of severe sepsis and sep tic shock by CHDF using a PMMA m emb rane hemofilter asa cytokinemodulator.Con trib Nephrol,2010,166:73～82.

12 Prorock AJ,Hafezi-Moghadam A,Laubach VE,et al.Vascular protection by estrogen in ischem ia-reperfusion injury requires endothelial nitric oxide synthase.Am J Physiol H eart Circ Physiol,2003,284(1):H 133～H 140.

13 De Rossi LW,H orn NA,Buh reW,et al.The effect of isofluane on neutrophil selectin andβ2-integ rin activation in vitro.Anesth Analg,2002,95(3):583～587.

14 Ilhan H,A latas O,Tokar B,et al.Effects of the anti-ICAM-1 monoc lonal antibody,allopurinol and methy lene b lue on in testinal reperfusion in jury.JPediatr Surg,2003,38(11):1 591～1 595.

15 Sun Z,Wang X,Lasson A,et al.Effects of inhibition of PAF,ICAM-1 and PECAM-1 on gut barrier failure caused by in testinalischemia and reperfusion.Scand JGastroen terol,2001,36(1):55～65.

16 朱仁武,戴雍月,姜陽貴,等.參附注射液對大鼠腸缺血再灌注損傷后腸黏膜細(xì)胞凋亡的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2008,14(3):248～251.

17 Wu B,Iwakiri R,Tsunada S,et al.iNOS enhances rat in testinalapoptosis after ischem ia/reperfusion.JFree Radic BiolM ed,2002,33(5):649～658.

18 Jacob T,Ascher E,Hingorani A,et al.G lycine prevents the induction of apoptosisattributed tom esenteric ischem ia-reperfusion inju ry in a ratmodel.Surgery,2003,134(3):457～466.

19 劉永芳,劉先義,劉志剛,等.P38絲裂原活化蛋白激酶在腸缺血再灌注損傷大鼠炎性反應(yīng)中的作用.中華麻醉學(xué)雜志,2007,27(9):839～841.

20 Ceriello A,Quagliaro L,D'Am ico M,et al.Acute hyperglycemia induces nitrotyrosine form ation and apoptosis in perfused heart from rat.Diabetes,2002,51(4):1 076～1 082.

21 Kalia N,B row n NJ,Hopkinson K,et al.FK 409 inhibits both local and remote organ damage after intestinal ischaem ia.J Pathol,2002,197(5):595～602.

22 Liu J,Hong S,Xin Y,et al.Regulation of lipopolysaccharideinduced inflammatory response by heat shock protein 27 in THP-1 cells.Cell Immunol,2010,264(2):127～134.

23 Naito Y,Takagi T,Ichikaw a H,et al.A novelpoten t inhibitor of inducible nitric oxide inhibitor,ONO-1714,reduces in testinal ischemia-reperfusion inju ry in rats.Nitric Oxide,2004,10(3):170～177.

24 Totsuka E,Mu rata A,Nishim ura A,et al.A ttenuation of canine warm ischemic small bowelinjury by novel combination of nitric oxide donor,FK 409,and cytokine supperessive anti-inflamm atory agent FR167653.Transplant p roc,2004,36(7):1 988～1 990.

25 Cavriani G,Dom ingos HV,Soares AL,et al.Lymphatic system asa path underlying the spread of lung and gut in jury after intestinal ischem ia/reperfusion in rats.Shock,2005,23(4):330～336.

26 CavrianiG,Dom ingos HV,Oliveira-Filho RM,et al.Lymphatic thoracic duct ligation modulates the serum levelsof IL-1 beta and IL-10 after in testinal ischemia/reperfusion in rats with the involvemen t of tumor necrosis factor alpha and nitric oxide.Shock,2007,27(2):209～213.

27 Badam i CD,Senthil M,Capu to FJ,et al.M esenteric lym ph duct ligation im proves su rvival in a lethal shock m odel.Shock,2008,30(6):680～685.

28 Cox CS Jr,Fischer UM,A llen SJ,et al.Lymphatic diversion prevents myocardial edema following mesenteric ischem ia/reperfusion.M icrocircu lation,2004,11(1):1～8.

29 張春暉,牛春雨,趙自剛,等.腸淋巴再灌注對腸系膜上動脈閉塞性休克多器官損傷的影響.中國病理生理雜志,2008,24(11):2 103～2 107.

30 牛春雨,趙自剛,張春暉,等.腸淋巴再灌注加劇SM AO休克多器官損傷的作用機(jī)制.中國病理生理雜志,2009,25(9):1 810～1 815.

R364 R605.97

A

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