羅 維，聞智鳴

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院內分泌科，海南 ?？?570208)

糖尿病和高血壓病是兩種不同發(fā)病機制的常見疾病，兩者常相互合并，不同研究有不同合并率[1-3]。臨床上根據(jù)糖尿病合并高血壓的發(fā)生時間可分為三種形式，即糖尿病合并高血壓(糖尿病先于高血壓病)、糖尿病與高血壓病同時發(fā)生、高血壓合并糖尿病(高血壓病先于糖尿病)。眾所周知鹽與高血壓密切相關，并非所有高血壓與鹽相關，根據(jù)高血壓病患者對鹽負荷或限鹽呈現(xiàn)不同的血壓反應，由此分為鹽敏感與鹽不敏感兩種類型[4]。鹽敏感不僅與鹽敏感基因以及年齡、性別、種族、飲食等有關外，還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、心鈉素、胰島素及內皮功能失調相聯(lián)系。同型半胱氨酸是一種含巰基的氨基酸，通過影響內皮功能[5]及RAAS[6]，參與高血壓病的發(fā)生，并與原發(fā)性高血壓的鹽敏感性相關聯(lián)[7]。本文結合文獻，探討同型半胱氨酸在2型糖尿病合并鹽敏感性高血壓中的作用。

1 鹽敏感性高血壓的概念及分型

鹽的攝入量是高血壓病一個重要的環(huán)境因素，在人群內個體之間對鹽的攝入量呈現(xiàn)不同的血壓反應，即鹽敏感性。鹽敏感者在血壓正常人群中的檢出率從15%～42%不等，高血壓人群為28%～74%，不同種族鹽敏感性的檢出率又不相同[8]，而且血壓的鹽敏感性隨著年齡的增長而增加，尤其是高血壓患者[9]。鹽敏感性高血壓按鹽負荷后血漿腎素活性分為調節(jié)型鹽敏感性高血壓和非調節(jié)型鹽敏感性高血壓[10]：(1)調節(jié)型鹽敏感性高血壓：增加鹽的攝入或給予鹽負荷血壓升高，而限鹽或縮容則血壓下降；血漿腎素活性低，且對鹽的反應遲鈍者其血清游離鈣水平多偏低，減少鈉的攝入或增加鉀和鈣的攝入有助于降低血壓。利尿劑和鈣拮抗劑是治療這型高血壓的首選藥物。(2)非調節(jié)型鹽敏感性高血壓：是與低腎素型高血壓相反的一種高血壓類型。非調節(jié)型是由于缺乏鈉介導的靶組織對血管緊張素Ⅱ的反應，這類高血壓血漿腎素活性水平增高或正常，有遺傳腎排鈉缺陷，服用血管緊張素轉換酶抑制劑可明顯改善升高的血壓。

2 鹽敏感性高血壓的影響因素

研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感性除與鹽敏感基因、年齡、性別、種族、飲食等有關外，還與RAAS、心鈉素、胰島素及血管內皮功能相聯(lián)系。其主要表現(xiàn)為鈉代謝異常、腎臟潴鈉傾向、交感神經系統(tǒng)調節(jié)缺陷、胰島素抵抗和血管內皮功能失調，其中鈉代謝異常及腎臟潴鈉傾向是鹽敏感性高血壓發(fā)生的主要因素[11]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內皮細胞誘導釋放的一氧化氮參與腎臟排鈉調節(jié)，是體內維持水鈉平衡和調節(jié)高血壓的兩個因素。

正常生理狀態(tài)下，鈉攝入增加或腎灌注壓升高時，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，醛固酮分泌減少，鈉排泄增多，從而維持血壓至正常水平；當鈉負荷或腎灌注壓降低時，則相反。通過對正常血壓者和高血壓病患者在急性降低鹽負荷后發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血壓下降幅度明顯大于正常血壓者，但腎素及醛固酮活性較正常血壓者增高的幅度較小，提示高血壓患者血壓急劇下降與腎素-血管緊張素-醛固酮對鈉介導的反應遲鈍有關[12]。鹽敏感高血壓者與不敏感者相比較，前者在鹽負荷后血管緊張素Ⅱ受抑不足，尿鈉排泄延緩，紅細胞內鈉含量增加；鹽敏感高血壓的血管緊張素Ⅱ未受抑者，尿鈉排泄量顯著低于血管緊張素Ⅱ受抑者，紅細胞內鈉含量顯著增加[13]，提示鹽敏感性高血壓在鹽負荷后腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)改變非勻一性。

Bragulat等[14]研究顯示鹽敏感人群在高鹽飲食后血壓明顯升高，乙酰膽堿誘導的內皮舒張功能明顯下降，硝普鈉誘導的血管舒張在鹽敏感及鹽不敏感者無明顯差異；相對于鹽敏感人群，補充L-單甲基精氨酸可明顯改善鹽不敏感人群已降低的乙酰膽堿誘導的血管舒張功能；鹽敏感人群24 h尿硝酸鹽排泄顯著降低，提示L-精氨酸-一氧化氮途徑受損導致的異常內皮反應是內皮功能失調與鹽敏感高血壓聯(lián)系的關鍵所在。史多慈等[15]研究也得到類似結論，并發(fā)現(xiàn)鹽敏感者血漿一氧化氮水平在基線、低鹽和高鹽階段均低于不敏感者；限鹽后血一氧化氮水平增加，而高鹽飲食后一氧化氮的濃度顯著減少；鹽敏感者高鹽飲食后收縮壓及舒張壓增加的幅度明顯大于鹽不敏感者。kopken等[16]的進一步研究發(fā)現(xiàn)抑制一氧化氮的生成，體內過氧化物(O2-)增加，可促進鹽敏感的發(fā)生。

3 2型糖尿病合并高血壓的鹽敏感性

鹽敏感性的生理基礎已被公認為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常及Na+-K+-ATP酶活性的降低有關。Price[17]研究發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病未合并高血壓患者的RAAS比較，2型糖尿病合并高血壓患者的低腎素發(fā)生率更高，且其腎素活性在高鹽攝入后的受抑程度比健康者更低，表現(xiàn)為RAAS受抑不足。另有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并高血壓患者總鈉交換量比正常對照組增加約10%，利尿劑可糾正其總鈉交換量異常，使血壓下降[18]。鈉負荷后糖尿病患者的尿鈉排泄較非糖尿病患者少[19]，且有研究表明糖尿病患者紅細胞內鈉泵異常[20]。Tuck等[21]的研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴性糖尿病合并高血壓患者通常表現(xiàn)為鹽敏感性，與鈉的潴留及血管對血管緊張素Ⅱ的反應性增高所致。進一步研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可抑制鈉泵，導致細胞內鈉的潴留，使血管上皮細胞對血管緊張素Ⅱ及去甲腎上腺素的加壓反應更為敏感，從而使血壓升高[22]。

4 同型半胱氨酸與2型糖尿病合并高血壓鹽敏感性

4.1 同型半胱氨酸的代謝 同型半胱氨酸為一含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物。在人體，同型半胱氨酸代謝有兩條路徑[23]：①再甲基途徑：依賴蛋氨酸合酶、維生素B12及亞甲基四氫葉酸，通過亞甲基四氫葉酸還原酶轉化為蛋氨酸。②轉硫化途徑：在胱硫醚β合酶及維生素B6作用下轉化為胱硫醚，而后在胱硫醚γ裂解酶的作用下裂解為半胱氨酸，后者在胱硫醚β合酶及胱硫醚γ裂解酶的作用下產生硫化氫(H2S)。研究顯示[24]腎臟主要通過轉硫化途徑清除70%同型半胱氨酸負載量，腎功能受損導致排泄受限可使血漿同型半胱氨酸水平增高[25]。同型半胱氨酸在體內自身氧化過程中產生大量的活性氧，可造成內皮細胞及身體各器官的損害。

4.2 同型半胱氨酸與高血壓 Nygard等[26]對16000名年齡為40～67歲的無高血壓、糖尿病或冠脈疾病人群研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平與血壓呈正相關。進一步研究顯示[27]高血壓人群血漿同型半胱氨酸水平是增高的。同型半胱氨酸促進高血壓病的發(fā)病機制可能與以下有關：(1)同型半胱氨酸在金屬離子存在下氧化產生過氧化物及氧自由基，引起氧化應激反應，造成血管內皮細胞凋亡，功能喪失，導致動脈硬化使動脈彈性降低[28]；(2)同型半胱氨酸損傷內皮細胞，造成一氧化氮、內皮素、前列腺素等舒血管物質減少，內皮依賴性舒張功能受損，血管對收縮因子反應性增強，血管擴張性降低，導致血壓升高[29]；(3)對血管平滑肌增殖的刺激作用[30]，并可促進動脈粥樣硬化的進展[31]；(4)內源性H2S是在半胱氨酸被磷酸吡多醛-5'磷酸-依賴性酶的催化下產生，是由硫氨酸代謝產生的氣體分子[32]。內源性H2S參與調節(jié)平滑肌的舒張功能，已證實主要是通過興奮ATP敏感性鉀(KATP)通道，增加KATP通道的電流，使細胞膜出現(xiàn)超極化而使血管平滑肌舒張[33]。高同型半胱氨酸血癥抑制胱硫醚γ裂解酶活性，減少H2S的產生，血管舒張功能減弱[34]。

4.3 同型半胱氨酸與鹽敏感性

4.3.1 同型半胱氨酸與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對維持體內水鈉平衡及血壓調節(jié)起著重要的作用，其異常與鹽敏感的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。正常人群體內同型半胱氨酸代謝產生的H2S可通過干擾血管緊張素轉化酶活性中心的鋅離子，抑制內皮細胞血管緊張素酶活性[35]。Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn)高血壓人群同型半胱氨酸水平與H2S濃度呈負相關；收縮壓與同型半胱氨酸和H2S的比率呈負相關，上述結論提示同型半胱氨酸水平升高，H2S生成減少，則血管緊張素酶活性增高，血管緊張素Ⅱ水平上調。梁俊青等[37]研究顯示同型半胱氨酸可降低血漿腎素活性，升高血管緊張素Ⅱ水平。

4.3.2 同型半胱氨酸與鹽敏感性高血壓 Li等[38]發(fā)現(xiàn)鹽敏感性高血壓Dahl鼠在低鹽攝入下同型半胱氨酸濃度較鹽不敏感鼠高；轉為高鹽飲食后，鹽敏感鼠血漿總同型半胱氨酸明顯升高，而鹽抵抗鼠無此現(xiàn)象；2周高鹽飲食后，鹽敏感鼠的動脈血壓升高，鹽抵抗鼠動脈血壓無明顯變化；高鹽攝入使得鹽敏感鼠血漿同型半胱氨酸水平升高，提示可能與腎小管離子轉運活性有關。進一步研究顯示同型半胱氨酸能減少腎小球濾過率和腎血流灌注，并增加腎鈉重吸收[39]，使血壓升高。金健等[40]研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸不僅可通過氧自由基、超氧化物或羥自由基(OH)，增加一氧化氮降解，同時抑制一氧化氮合酶的活性，直接導致一氧化氮生成減少。Franco等[41]研究顯示低體重兒血清中同型半胱氨酸的濃度較正常體重兒的高，其尿中一氧化氮的水平則相對較低；低體重兒尿一氧化氮濃度及循環(huán)中同型半胱氨酸的濃度與收縮壓的升高密切相關。動物實驗研究顯示[42]在給予鹽不敏感鼠和正常對照鼠鈉負荷后，血尿中硝酸鹽含量增加，從而促進尿鈉排泄；而在相同的灌注壓下，鹽敏感鼠腎臟所能排除的鈉量僅是鹽不敏感鼠的一半[43]。類似結論在Libor kopken關于超氧化物與鹽敏感關系研究中也得到證明。

4.4 同型半胱氨酸與2型糖尿病合并鹽敏感性高血壓 Nagai等[44]研究顯示正常人群在急性高胰島素血癥時，胰島素可降低同型半胱氨酸水平，但在2型糖尿病存在胰島素抵抗者卻表現(xiàn)為升高。進一步研究[45]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可抑制同型半胱氨酸代謝的關鍵酶胱硫酶β合酶活性而使轉硫途徑發(fā)生障礙，血漿同型半胱氨酸水平增高，導致高同型半胱氨酸血癥。二甲雙胍也可導致血漿同型半胱氨酸水平增高[46]，二甲雙胍對胰島素敏感性的作用直接通過增加同型半胱氨酸的濃度或間接導致維生素B12的吸收障礙[47]。

綜上所述，同型半胱氨酸通過多種機制參與高血壓病的發(fā)生，并通過RAAS及一氧化氮系統(tǒng)與鹽敏感性高血壓相聯(lián)系，但其與2型糖尿病合并鹽敏感高血壓發(fā)病機制的關系有待進一步研究。

[1]馬場恒春.糖尿病患者的高血壓[J].日本醫(yī)學介紹,2003,24:396-399.

[2]潘長玉,陸菊明,田 慧.2型糖尿病初診時血管并發(fā)癥患病率的調查分析[J].中華內分泌代謝雜志,1997,13:201-205.

[3]聞智鳴.糖尿病合并高血壓對血糖和血脂及腎功能的影響[J].中國醫(yī)師雜志,2004,6(6):794-795.

[4]Campese VM.Salt sensitivity in hypertension:renal and cardiovascular Implications[J].Hypertension,1994,23:531-550.

[5]Tayama J,Munakata M,Yoshinaga K,et al.Higher plasma homocysteine concentration is associated with more advanced systemic arterial stiffness and greater blood pressure response to stress in hypertensive patients[J].Hypertension Research,2006,29:403-409.

[6]Laggner H,Hermann M,Esterbauer H,et al.The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhibits angiotensin-converting enzyme activity of end othelial cells[J].Hypertension,2007,25:2100-2104.

[7]Aznaouridis KA,Vyssoulis GP,Karpanou EA,et al.Association of homocysteine levels with salt sensitivity in non-diabetic hypertensives[J].American Journal of Hypertension,2004,5(17):96.

[8]Wright JT Jr,Rahman M,Scarpa A,et al.Determinants of salt sensitivity in black and white normotensives and hyertensive women[J].Hypertension,2003,42(6):1087-1092.

[9]Ishibashi K,Oshima R,Matsuura H,et al.Effects of age and sex on sodium chloride sensitivity:association with plasma renin activity[J].Clinical Nephrology,1994,42:376-380.

[10]Mikker-Wing AV,Hanesworth JM,Sardinia MF,et al.Central angiotensin IV binding sites:distribution and specificity in guina pig brain[J].Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics,1993,266(3):1718-1726.

[11]Soberman JE,Sullivan JM.New thinking about sodium and the heart[J].Current Opinion Cardiol,1993,8(5):728.

[12]He FJ,Nirmala D,Graham M,et al.Importance of the renin system for determining blood pressure fall with acute salt restriction in hypertensive and normotensive whites[J].Hypertension,2001,38:321.

[13]王永興.鹽敏感性高血壓病患者靜脈鹽水負荷后血管緊張素Ⅱ的受抑狀態(tài)與心鈉素及鈉代謝[J].中華心血管病雜志,2001,29(9):518-520.

[14]Bragulat E,de la Sierra A,Antonio MT,et al.Endothelial dysfunction in salt-sensitive essential hypertension[J].Hypertension,2001,37:444.

[15]史多慈,牟建軍,陳恩讓,等.血壓鹽敏感者內皮功能損傷及補鉀的保護作用機制[J].中華心血管病雜志,2006,34(1):38-41.

[16]Kopken L,Sa Mgiid D.Superoxide contributes to development of salt sensitivity and hypertension induced by nitric oxide deficiency[J].Hypertension,2005,46:1026.

[17]Price DA.The state and responsiveness of the renin-angiotensin-aldosterone system in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Hypertension,1999,12(4):348-355.

[18]Chatel R,Weidmann P,Flammer J.Sodium,renin,aldosterone,catecholamines and blood pressure in diabetes mellitus[J].Kidney International,1977,12(6):412-421.

[19]Roland JM,O'Hare JP,Walters G,et al.Sodium retention in re-sponse to saline infusion in uncomplicated diabetes mellitus[J].Diabetes Research,1986,3(4):213-215.

[20]Ng LL,Hockaday TD.The leucocyte sodium pump in healthy and obese subjects:the association of insulin with its activity[J].Clinical Endocrinology,1986,25:383-392.

[21]Tuck M,corry D,Truiillo A.Salt-sensitive blood pressure and exaggerrated vascular reactivity in the hypertension of diabetes mellitus[J].The American journal of medicine,1990,88(3):210-216.

[22]Resnik LM.Ionic basis of hypertension,Insulin resistance,vascular disease and related disorders[J].The Mechanism of Syndrom X.Hypertension,1993,126:924-929.

[23]Loscalzo J.Homocysteine trials-clear outcomes for complex reasons[J].The New England Journal of Medicine,2006,13,354(15):1629-1632.

[24]House JD,Jacobs RL,Jacobs RL,et al.Regulation of homocysteine metabolism[J].Advances in Enzyme Regulation,1999,39:69-91.

[25]Genest J,Hyperhomocystinemia-determining factors and treatment[J].The Canadian Journal of Cardioogyl,1999,15(Suppl B):35-38.

[26]Nygard O,Vollset SE,Refsum H,et al.Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile,the hordaland homocysteine study[J].The Journal of the American Medical Association,1995,274:1526-1533.

[27]Glowinska B,Urban M,Koput A,et al.New atherosclerosis risk factors in obese,hypertensive and diabetic children and adolescents[J].Atherosclerosis,2003,167:275-286.

[28]DayaI S,Aming E,Bottiglieri T,et a1.Cerebral vascular dysfunction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice[J].Stroke,2004,35:1957-1962.

[29]Ventura P,Panini R,Verlato C,et a1.Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced by methionine oral ioading[J].Metabolism,2000,49(2):225.

[30]Baumbach GL,Sigmund CD,Bottiglieri T,et al.Structure of cerebral arterioles in cystathionine beta-synthase deficient mice[J].Circulation Research,2002,91:931-937.

[31]Mikker-Wing AV,Hanesworth JM,Sardinia MF,et al.Central angiotensinⅣbinding sites:distribution and specificity in guina pig brain[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1993,266(3):1718-1726.

[32]Moore PK,Bhatia M,Moochhala S.Hydrogen sulphide:form the smell of the past to the gas of the future?[J].Trends Pharmacology Science,2003,24(12):609-611.

[33]Zhao W,Zhang J,Lu Y,et a1.The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous K(ATP)channel opener[J].The European Molecular Biology Organization Journal,2001,20(21):6008-6016.

[34]Yao K.Effects of several unusual sulfur-containing amino acid son rat liver cystathionine-gamma-lyase[J].Physiological Chemistry and physics,1975,7:401-408.

[35]Laggner H,Hermann M,Esterbauer H,et al.The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhibits angiotensin-converting enzyme activity of endothelial cells[J].Hypertension,2007,25:2100-2104.

[36]Chen L,Sumou I,Ding YG,et al.Imbalance of endogenous homocysteine and hydrogen sulfide metabolic pathway in essential hypertensive children[J].Chinese Medical Journal,2007,120(5):389-393.

[37]梁俊青,孫士然,吳以嶺,等.疲勞應激致血管內皮功能障礙與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)變化的關系與通絡方藥的干預[J].中國病理生理雜志,2009,25(6):1064-1069.

[38]Li NJ,Chen YF,Zou AP.Implications of hyperhomocysteinemia in glomerular sclerosis in hypertension[J].Hypertension,2002,39:443-448.

[39]Fischer PA,Domiguez G,Cunibertila N,et al.Hyperhomocysteinemia induces renal hemodynamic dysfunction:is nitric oxide involved[J].TheAmerican Society of Nephrology Journal,2003,14:653-658.

[40]金 健,高大中.高同型半胱氨酸血癥與高血壓[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2004,20(20):2115-2117.

[41]Franco MCP,Higa EMS,D’Almeida V,et al.Homocysteine and nitric oxide are related to blood pressure and vascular function in small-for-gestational-age children[J].Hypertension,2007,50:396.

[42]Chen PY,Paul W.Sanders Role of nitric oxide synthesis in salt-sensitive hypertension in Dahl/Rapp rats[J].Hypertesion,1993,22(6):812-818.

[43]Ikeda Y,Saito K.Nitric oxide synthase isoform activeties in kidney of Dahl salt-sensitive rats[J].Hypertension,1995,26(6):1030-1034.

[44]Nagai Y,Takamura T,Nohara E,et al.Acute hyperinsulinemia reduces plasma concentrations of homocysteine in healthy men[J].Diabetes Care,1999,22:1004.

[45]Fonseca V,Dicker-Brown A,Ranganathan S,et al.Effects of a high-fat-sucrose diet on enzymes in homocysteine metabolism in the rat[J].Metabolism,2000,49:736-741.

[46]Mohannadil M,Aminil M,Aminiorroay A.Effect of metforrmin and folic acid on plasma homocysteine level in type 2 diabetic patients[J].International Journal of Medicine and Medical Sciences,2009,1(3):88-90.

[47]Palomba S,Falbo A,Zullo F,et al.Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome:a comprehensive review[J].Endocrine Reviews,2009,30:1-50.