于 夏,唐滋貴

(1.周口衛(wèi)生學校藥理教研室,河南周口466000;2.河南職工醫(yī)學院醫(yī)學系,河南鄭州451191)

槲皮素(又名櫟精)槲皮黃素,主要來自于殼斗科植物伊比利亞櫟(Quercus iberica)皮和葉,小檗科植物紅八角蓮(Dysosma veitchii Hemsl.etWils.)Fu,金絲桃科植物紅旱蓮(湖南連翹,Hypericum ascyron L.)全草,夾竹桃科植物紅麻(Apocynum lancifolium Rus.)葉。槲皮素幾乎不溶于水,脂溶性差,口服生物利用度較低,大大限制了槲皮素的臨床應(yīng)用。目前通過增加槲皮素水溶性基團,或是制成各種劑型如乳劑,包合物等而用于臨床以下槲皮素藥理作用、劑型改造等情況作一綜述。用于治療慢性支氣管炎。

1 槲皮素的藥理作用

1.1 抗腫瘤作用 研究表明槲皮素能在毫摩爾濃度直接抑制皮膚腫瘤、白血病、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞的增殖[1]689。其抗腫瘤機制為清除氧自由基,抑制熱休克蛋白的表達,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性,抑制突變型P53基因的表達,化學預(yù)防作用等[2]。

1.2 抗氧化作用 研究發(fā)現(xiàn),槲皮素具有抗氧化作用,與分子結(jié)構(gòu)中B環(huán)和位點3的酚羥基基團有關(guān)[1]。某些金屬離子與槲皮素配合物具有比槲皮素更高的清除自由基作用,槲皮素-鉬配合物高、低濃度時,對?OH的清除率均高于槲皮素,而低濃度時對O2-的清除率則高于槲皮素;高濃度時,低于槲皮素[3]。

1.3 抗炎抗病毒作用 Kimata[4]等發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制磷酸激酶C(PKC)的活性及轉(zhuǎn)運,拮抗Na+內(nèi)流,從而抑制組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)的釋放,能夠緩解炎癥。槲皮素的抗炎機制可能與其抑制由炎癥因子LPS所引起的中性粒細胞自發(fā)性凋亡,延遲和降低中性粒細胞對炎癥因子的敏感性有關(guān)[5]。據(jù)早期研究報道(Kaul,1985;Vrijsen 1988),槲皮素對包膜病毒如Ι型單純性皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、偽狂犬病毒、3型副流感病毒以及辛德比斯病毒都有殺病毒作用,對巨噬細胞有依賴的鼠科心臟病毒感染有抵抗作用。其抗病毒機制可能是與病毒蛋白特異性結(jié)合,干擾病毒核苷酸的合成有關(guān)[1]690。

1.4 抗血栓作用 槲皮素可通過改善紅血球的可變性,抑制膠原激活的血小板酪氨酸蛋白磷酸化,進而減少血小板聚集以及膠原激活的血栓形成。槲皮素具有擴張血管、降血壓、降血脂、降低毛細血管通透性和脆性、防治冠心病等藥理活性[6]。槲皮素作為自由基捕獲劑、脂質(zhì)過氧化抑制劑,通過抑制脂氧合酶、環(huán)加氧酶和磷脂酶的活性而保護心血管系統(tǒng)的完整性。

1.5 祛痰止咳作用 槲皮素的祛痰止咳平喘的作用已經(jīng)得到認可[7]。槲皮素具有較好的祛痰、止咳作用,并有一定的平喘作用。此外槲皮素還具有止瀉,減少腦缺血再灌注損傷,抗肥胖,抑制破骨細胞增殖和凋亡作用。

2 改善槲皮素生物利用度

2.1 制成固體脂質(zhì)納米粒 為改善槲皮素的口服吸收,以具有良好生物相容性的硬脂酸作為藥物載體,以卵磷脂、吐溫-80等作為乳化劑,采用高溫乳化-低溫固化法研制槲皮素固體脂質(zhì)體[8]。由于槲皮素水溶性與脂溶性較差,根據(jù)文獻報道,以乙醇與吐溫-80增加槲皮素的溶解度,并使槲皮素在形成脂質(zhì)納米粒的過程中能夠濃集于由乙醇、吐溫和卵磷脂組成、包繞硬脂酸的乳化膜中。使之生物相容性好,提高藥物的生物利用度,并可控制藥物的釋放,適合多種途徑給藥[9]。

2.2 槲皮素固體分散體 槲皮素的水溶性和脂溶性都很小,限制了其通過生物膜的吸收。固體分散制劑的基本原理是利用水溶性載體將難溶性藥物制成固體分散體,以增加其在水中的溶解度。此劑型可使難溶性藥物具有高度分散性并具有高度潤濕性;可加速藥物的溶出和吸收速度,提高藥物的生物利用度;還可使藥物的釋放具有緩釋性質(zhì)等[10]。PVP、聚乙二醇等都是常用的分散體載體。熔融法是制備固體分散體方法中最常用的一種。磷脂為兩性物質(zhì),與中藥活性成分作用后,可增加其親脂性,改善其口服或通過皮膚的吸收[11-13]。為了提高槲皮素的口服吸收,采用溶劑揮發(fā)法將槲皮素與磷脂制成固體分散體。

2.3 槲皮素微乳 槲皮素制成O/W型微乳制劑,一方面可以增大槲皮素的水溶性;另一方面,由于納米制劑的粘附性可使乳滴較長時間地與胃腸道黏膜緊密接觸,可促進藥物在胃腸道黏膜的跨膜轉(zhuǎn)運,使藥物更多地進入血液循環(huán),發(fā)揮其有效治療作用,從而擴大其臨床應(yīng)用和自身的規(guī)?；a(chǎn),產(chǎn)生更好的經(jīng)濟和社會效益。

2.4 槲皮素包合物 將槲皮素與β-CD,部分甲基化β-CD,羥丙基-β-環(huán)糊精,硫代丁基-β-環(huán)糊精、HP-β-CD等環(huán)糊精及其衍生物制成包合物,不僅能增加藥物的溶解度和溶出速度,也可以提高其生物利用度和穩(wěn)定性[14]。

2.5 槲皮素滴丸 滴丸制劑療效迅速,能大幅度減小難溶性藥物的粒度,同時增大其擴散面積,有利于藥物的溶出,生物利用度較高[15]。為提高槲皮素的水溶性和口服吸收,以聚乙二醇(PEG6000)為基質(zhì)研制了槲皮素的滴丸制劑。

目前腫瘤和心血管疾病均是世界上發(fā)病和致死率較高的疾病,槲皮素的抗腫瘤和心血管保護等作用,給這些疾病的治療提供以新的希望。近年來,由于對槲皮素多種劑型的研究成果,使槲皮素的生物利用度,生物相容性都得到明顯的提高,從而促進了槲皮素在臨床的應(yīng)用。

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