劉會(huì)霞 劉保良 張俊霞 王麗敏

重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)是目前治療腎性貧血的首選藥物，其療效顯著，在腹膜透析患者中應(yīng)用rhEPO治療貧血已成為一項(xiàng)常規(guī)治療措施。大多數(shù)患者應(yīng)用后血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積于2周至2個(gè)月內(nèi)即能達(dá)到靶目標(biāo)值(Hb達(dá)110～120 g/L，Hct達(dá)0.33～0.36)［1］，其運(yùn)動(dòng)能力、認(rèn)知能力、生活質(zhì)量、睡眠功能、氨基酸水平及營(yíng)養(yǎng)狀況都有所改善，但仍有5%左右的患者對(duì)rhEPO治療無反應(yīng)或療效差［2］。研究發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏、感染/炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、鋁過負(fù)荷、繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等均可引起rhEPO抵抗。目前學(xué)者們將重組人紅細(xì)胞生成素抵抗定義為:在體內(nèi)鐵儲(chǔ)備充足情況下，靜脈給予450 U·kg-1·周-1，或皮下給予300 U·kg-1·周-1的rhEPO 4～6個(gè)月，不能達(dá)到Hb/Hct的靶目標(biāo)值或在此劑量下不能保證目標(biāo)值。為了提高治療效果和節(jié)約昂貴的醫(yī)藥資源，應(yīng)該了解影響rhEPO敏感性和反應(yīng)度的臨床因素并且采取相應(yīng)的措施，可以大大改善患者對(duì)rhEPO的反應(yīng)性，糾正腹膜透析患者貧血狀況，對(duì)提高其生活質(zhì)量有重要意義。本文就rhEPO抵抗的原因和治療對(duì)策做一介紹。

1 鐵缺乏

缺鐵是慢性腎衰患者貧血的第二位原因［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性腎衰患者中21%～76%存在鐵缺乏［4］，在美國(guó)終末期腎病接受rhEPO治療的患者，有＞50%存在鐵缺乏［5］。多種因素造成慢性腎衰患者缺鐵:(1)攝入不足及吸收障礙。(2)丟失過多:如檢驗(yàn)抽血，某些患者大便潛血等。(3)需要量增加。由于rhEPO治療時(shí)大量造血致鐵需要量增加，如患者本身的鐵儲(chǔ)存量不足或這些鐵不能迅速?gòu)膬?chǔ)存處轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓，治療效果會(huì)很差，因此在rhEPO治療早期需同時(shí)補(bǔ)充足夠的鐵劑，充分補(bǔ)鐵不但能顯著提高rHuEPO的療效，而且還能節(jié)省EPO用量［6］。

對(duì)于多數(shù)患者來說，口服鐵劑可以有效地糾正鐵缺乏，但透析患者腸道對(duì)鐵的吸收減少，采用口服補(bǔ)鐵約有10%～60%的患者不能滿足紅細(xì)胞生成的需要［7］，用藥后不但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，患者依從性差，而且與其他用藥如含鈣的磷結(jié)合劑、抗生素等相互作用也影響其吸收［8］。對(duì)口服鐵劑吸收較差的患者，可采用腸道外補(bǔ)鐵，靜脈鐵劑具有生物活性，可被迅速動(dòng)員和釋放入巨噬、單核細(xì)胞系統(tǒng)，并立即為紅細(xì)胞的生成所利用，但應(yīng)警惕過敏反應(yīng)發(fā)生。

2 感染/炎癥

細(xì)菌、病毒、結(jié)核感染都可能引起rhEPO抵抗，這已經(jīng)被大量實(shí)踐所證明。感染能夠阻滯網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，妨礙鐵的運(yùn)轉(zhuǎn)而加重貧血;另外感染還可直接抑制骨髓造血［9］。腹膜透析患者由于年齡偏大，原發(fā)疾病中糖尿病腎病最常見，而且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，加上操作不規(guī)范，容易發(fā)生腹膜炎;另外，長(zhǎng)期腹透患者體內(nèi)存在的微炎癥狀態(tài)，也是引起難治性貧血的重要原因。C-反應(yīng)蛋白(CRP)、炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)常作為炎癥狀態(tài)的標(biāo)記物，高CRP可導(dǎo)致EPO抵抗［10］。促炎性因子通過干擾鐵代謝，抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，抑制骨髓對(duì)外源性促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)而加重貧血［11，12］。有研究發(fā)現(xiàn)抗TNF-α藥物己酮可可堿可以抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，可用于調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子造成的rhEPO抵抗［13］。

3 透析不充分

腹膜透析不充分時(shí)，血中尿毒癥毒素清除不佳，一些毒素易引起溶血，另外，干擾紅細(xì)胞中磷酸戊糖旁路系統(tǒng)的活性，使谷胱甘肽減少，不能清除體內(nèi)過氧化物，加重貧血，這些均影響腎性貧血的糾正。根據(jù)患者的尿素清除指數(shù)、蛋白分解率及殘余腎功能等及時(shí)調(diào)整透析方案，多數(shù)患者存在透析劑量不足，此為導(dǎo)致透析不充分的主要原因之一，故首先應(yīng)增加至足夠的透析劑量，從而提高透析充分性。

4 鋁過負(fù)荷

引起鋁過負(fù)荷主要原因是磷絡(luò)結(jié)合劑中鋁離子經(jīng)腸道吸收所致。有報(bào)道指出，口服鋁離子凝膠及枸櫞酸制劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重的鋁中毒。鋁離子對(duì)血紅蛋白的合成有一定抑制作用，主要是干擾鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)及降低鐵離子利用，抑制鐵代謝和血色素合成酶，鋁和鐵代謝的反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致 EPO抵抗［6］。應(yīng)用去敏鐵可以糾正鋁過負(fù)荷引起的rhEPO抵抗。

5 繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)

繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)是慢性腎衰常見的并發(fā)癥。甲旁亢時(shí)對(duì)rhEPO抵抗，甲狀旁腺激素(PTH)直接抑制紅細(xì)胞生成;PTH還能抑制紅細(xì)胞Na-K-ATP酶活性，抑制紅細(xì)胞糖酵解，干擾能量代謝，使紅細(xì)胞壽命縮短［2］;此外，高PTH血癥可增加紅細(xì)胞膜的滲透性，改變紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性，加速溶血導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性溶血、伴發(fā)纖維性骨病所致的骨髓抑制。故慢性腎衰腹透患者一定要注意甲旁亢的糾正，否則會(huì)影響貧血的糾正。1，25(OH)2 D3大劑量脈沖治療能顯著抑制PTH的合成，每周2～3次，作用超過10 h，可顯著降低血PTH水平。

6 左旋肉堿缺乏

肉堿是哺乳動(dòng)物能量代謝中必須的物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)起重要作用，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。肉堿缺乏可以導(dǎo)致正常紅細(xì)胞膜脆性增加，使紅細(xì)胞的壽命縮短［14］;還可引起體內(nèi)脂肪酸堆積，對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，而出現(xiàn)貧血和營(yíng)養(yǎng)不良。腹膜透析患者補(bǔ)充左旋肉堿使Hb升高是由于左旋肉堿改善了紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)代謝，延長(zhǎng)了紅細(xì)胞的壽命［15］，另外肉堿改善細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)代謝，患者食欲與精神狀態(tài)改善有利于造血物質(zhì)的攝取有關(guān)。臨床上rhEPO治療效果差的腹膜透析患者，可以聯(lián)合應(yīng)用左旋肉堿，不僅能改善貧血，還可以減少rhEPO用量。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

對(duì)于大部分 EPO分泌功能喪失的腹膜透析患者，服用ACEI類藥物時(shí)，不影響外源性EPO的療效，但對(duì)有部分分泌EPO功能的腹膜透析患者，則可使血清 EPO水平下降［16］，而外源性EPO需要量增加?？赡芘cEPO的生成依賴于腎血流量下降有關(guān)，而ACEI藥物會(huì)增加腎血流量從而抑制 EPO生成，因此停用ACEI類藥物。

8 造血原料的缺乏

患者對(duì)rhEPO存在抵抗，其原因還可能包括維生素缺乏，特別是葉酸、維生素C、維生素B12缺乏，以防止由于這些造血原料的缺乏而導(dǎo)致的rhEPO抵抗。飲食上鼓勵(lì)患者攝入富含鐵、葉酸、維生素 B12等食物如:動(dòng)物肉類、肝臟、血以及禽蛋、海帶、黑木耳、綠葉蔬菜及水果谷類等。治療上除充分補(bǔ)充鐵劑外，還應(yīng)注意予以補(bǔ)充葉酸、維生素C、維生素B12等。

9 給藥方式

rhEPO 的給藥方式，分皮下注射、靜脈注射、腹腔內(nèi)給藥。腹膜透析患者腹腔內(nèi)給藥時(shí)rhEPO吸收量有限，生物利用度低僅為皮下注射的1/10～1/5，故臨床很少采用?，F(xiàn)在一般都用皮下注射，最佳給藥頻率為 2～3次/周，劑量在 100～150 U·kg-1·周-1即可。就rhEPO產(chǎn)生的療效而言，皮下給藥優(yōu)于靜脈給藥，因rhEPO的療效與其有效血濃度維持時(shí)間相關(guān)，皮下注射時(shí)藥物半衰期較靜脈注射顯著延長(zhǎng)(靜脈給藥為4～13 h，皮下注射為24 h)，因此皮下給藥較靜脈給藥可減少約14%～25%的促紅素用量［17］，而發(fā)揮最大療效。

總之，對(duì)rhEPO抵抗產(chǎn)生原因進(jìn)行系統(tǒng)細(xì)致分析，有針對(duì)性采取合理的預(yù)防治療措施，可提高治療效果，糾正腹膜透析患者腎性貧血，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量、改善生存率有重要意義。

1 鄭紅光，關(guān)欣，楊志蕃，等.大劑量重組人紅細(xì)胞生成素治療腹透患者腎性貧血的短期效果觀察.中國(guó)臨床康復(fù)，2003，7:1872.

2 吳建平，郭樹龍，沈世忠，等.CAPD的內(nèi)分泌激素與rHuEPO療效的相關(guān)性.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4:218-220.

3 張建榮，耿燕秋，張承英，等.靜脈補(bǔ)鐵改善老年血液透析患者腎性貧血的臨床分析.中國(guó)血液凈化，2007，6:156-157.

4 林沁，陳淑嬌.莊永澤.靜脈補(bǔ)鐵對(duì)腎性貧血促紅細(xì)胞生成素的治療效果.臨床腎臟病雜志，2006，6:102-104.

5 王海燕，王梅，李曉玫，等主譯.慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.293-306.

6 程衛(wèi)，李鐘聲.促紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血的進(jìn)展.透析與人工器官，2008，19:19-22.

7 曹聰，張偉君.氫氧化鐵蔗糖復(fù)合物配合促紅細(xì)胞生成素治療慢性腎功能不全貧血療效探討.河北醫(yī)學(xué)，2008，14:937-939.

8 陳秀萌，汪華林，梁卓寅.血液透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的防治.實(shí)用診斷與治療雜志，2007，21:670-672.

9 陶雅非，任東升.慢性腎衰病人應(yīng)用rHuEPO療效不充分原因臨床分析.河南醫(yī)藥信息，2002，10:18-19.

10 刁秀竹.血液透析患者高C-反應(yīng)蛋白對(duì)促紅細(xì)胞生成素敏感性的影響.安徽醫(yī)藥，2006，10:932-933.

11 Marcus RG，Cohl E，Uribarri J.Protein intake seems to respond to increases in Kt/V despite baseline Kt/V greater than 1.2.Am J Nephro1，1999，19:500-504.

12 Kalantar-Zadeh K，McAllister CJ，Lehn RS，et al.Effect of malnutrition-inflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients.Am J Kidney Dis，2003，42:761-773.

13 陳婷.單核因子與終末期腎臟并發(fā)癥.國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)，2004，24:254.

14 申玉蘭.補(bǔ)充左旋肉堿對(duì)腎性貧血的影響.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，6:80-81.

15 Gol per TA，Ahmad S.L-carnitine administrati on to hemodialysis patients:has its time come?Semin Dial，1992，5:94.

16 宋曉輝，劉渤，張淑霞.腹膜透析患者應(yīng)用ACEI后對(duì)EPO療效觀察.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2001，21:278-279.

17 李華偉.促紅細(xì)胞生成素抵抗的臨床因素和對(duì)策.臨床研究，2007，4:126-128.