郭祖鵬，郭 莉，師存杰，焉海波

(青海大學(xué)化工學(xué)院，青海 西寧 810016)

隨著納米科學(xué)的發(fā)展，納米材料在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域展示出了廣闊的應(yīng)用前景[1]。在眾多的納米材料中，磁性納米粒子由于其超微尺寸，表現(xiàn)出許多不同于常規(guī)磁性材料的特性，如超順磁性、高矯頑力、小尺寸效應(yīng)、量子隧道效應(yīng)、居里溫度降低等特性[2]，在生物分離、生物檢測(cè)[3]、靶向藥物輸送[4]、磁共振成像[5]、腫瘤磁感應(yīng)熱療[6]等生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到越來(lái)越多的應(yīng)用，逐漸成為研究熱點(diǎn)。作者在此綜述了近年來(lái)磁性納米粒子在生物學(xué)以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 生物分離

生物分離是指利用功能化磁性納米粒子的表面配體(或受體)與受體(或配體)之間的特異性相互作用(如抗原-抗體作用、親和素-生物素作用等)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶向性生物目標(biāo)的快速分離。傳統(tǒng)的分離技術(shù)如沉淀、離心等，步驟繁雜、耗時(shí)長(zhǎng)、收率低，接觸有毒試劑，很難實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作。而磁分離技術(shù)具有快速、簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，能夠高效、可靠地捕獲特定的蛋白質(zhì)或其它生物大分子?；诖判约{米粒子的超順磁性，納米粒子在外加磁場(chǎng)作用下被磁化，然而一旦去掉磁場(chǎng)，立即重新分散于溶液中。通常磁分離技術(shù)主要包括以下兩個(gè)步驟：(1)將要研究的生物實(shí)體標(biāo)記于磁性粒子上；(2)利用磁性液體分離設(shè)備將被標(biāo)記的生物實(shí)體分離出來(lái)。目前，磁分離方法已經(jīng)拓展到對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)和核酸(DNA，RNA)等多種生物目標(biāo)的分離和純化。

李梅基等[7]采用化學(xué)共沉淀法合成納米粒子Fe3O4磁核，以殼聚糖為包裹材料，采用乳化交聯(lián)法制備了具有核-殼結(jié)構(gòu)的磁性高分子微球——?dú)ぞ厶谴判晕⑶颍亳盥?lián)肝素配基得到了一種新型親和磁性微球，通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察了該親和磁性微球?qū)δ傅姆蛛x純化性能，并與傳統(tǒng)的DEAE離子交換色譜法進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，所得親和磁性微球形狀規(guī)整、粒徑分布較窄，粒徑在50 nm左右，對(duì)凝血酶一步吸附純化獲得了比活1879.71 U·mg-1的酶、得率85%、純化倍數(shù)11.057，而傳統(tǒng)柱層析法得率72%、純化倍數(shù)僅5.33。

孫文通等[8]采用層層自組裝技術(shù)在磁性納米粒子表面上修飾了聚天冬氨酸和聚乙二胺。磁性納米粒子表面的電荷可以通過(guò)聚乙二胺溶液的pH值調(diào)控，其等電點(diǎn)隨聚乙二胺溶液pH值的減小而減小。雙層修飾的磁性納米粒子與蛋白質(zhì)的作用主要是靜電作用，因此具有不同表面電荷的磁性納米粒子可選擇性地吸附蛋白質(zhì)。

Bromberg等[9]成功合成了經(jīng)聚乙烯亞胺和聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽表面修飾的磁性納米復(fù)合粒子。分析測(cè)試結(jié)果顯示，這種復(fù)合粒子能夠在pH值≤10的水中穩(wěn)定存在，并能捕獲各種細(xì)菌的DNA分子。同時(shí)，可通過(guò)外加磁場(chǎng)分離這種復(fù)合粒子。此外，這種復(fù)合粒子毒性很小。Bromberg等[10]還合成了磁性金屬Co納米粒子，以聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽對(duì)其進(jìn)行表面修飾，得到的復(fù)合磁性納米粒子對(duì)大腸桿菌中的雙鏈DNA具有很高的捕獲能力，且吸附能力隨著粒子粒徑的減小而增大。

2 生物檢測(cè)

磁性納米粒子由于其較小的尺寸、較高的反應(yīng)活性、優(yōu)異的磁導(dǎo)向性以及這些性質(zhì)的可調(diào)控性，在蛋白質(zhì)、核酸等生物分子檢測(cè)方面受到廣泛關(guān)注，可以利用其建立新的檢測(cè)方法以改善目前方法所存在的缺陷，具有良好的應(yīng)用前景。

李智勇等[11]建立了一種板式磁顆?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析方法并將其用于人血清中癌胚抗原(CEA)的測(cè)定，該方法利用HRP標(biāo)記的CEA抗體以及異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的CEA抗體與CEA抗原在微孔板中進(jìn)行夾心反應(yīng)，以抗FITC抗體包被的磁性微粒子溶液作為分離固相，利用一個(gè)適用于微孔板的特殊磁性分離器進(jìn)行分離，最后加入魯米諾和H2O2底物進(jìn)行發(fā)光反應(yīng)。該方法采用微孔板代替透明管作為反應(yīng)容器，磁顆粒作為分離固相在微孔里與免疫試劑反應(yīng)，提前用BSA將微孔板封閉，結(jié)合了微孔板作為反應(yīng)容器以及磁顆粒分離體系的優(yōu)點(diǎn)，很好地解決了管式磁顆粒方法非特異性吸附強(qiáng)以及包被板方法線性范圍小的局限性，同時(shí)避免了管間差異以及包被不均問(wèn)題。用該方法對(duì)人血清中的CEA在0～250 ng·mL-1濃度范圍進(jìn)行了測(cè)定，檢測(cè)靈敏度為0.57 ng·mL-1，批內(nèi)和批間變異分別小于7%和11%。與市售CLIA試劑盒測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，兩者顯示了很好的相關(guān)性。

李智洋等[12]制備了兔抗大腸桿菌E.coliO157：H7的免疫磁性納米粒子，富集病原菌后與鼠抗E.coliO157：H7的單克隆抗體形成雙抗夾心，采用堿性磷酸酶標(biāo)記的馬抗鼠IgG與單抗結(jié)合，加入堿性磷酸酶的化學(xué)發(fā)光底物試劑3-(2′-螺旋金剛烷)-4-甲氧基-4-(3″-羥基)苯-1，2-二氧雜環(huán)丁烷磷酸檢測(cè)化學(xué)發(fā)光?？疾炝说孜锞彌_溶液、堿性磷酸酶濃度對(duì)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度的影響，比較了NaBH4和甘氨酸對(duì)免疫磁珠剩余活性醛基的封閉效果以及該方法檢測(cè)E.coliO157：H7的特異性和敏感性。結(jié)果表明，堿性磷酸酶與底物在c緩沖溶液中反應(yīng)的化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度最高，堿性磷酸酶濃度決定了化學(xué)發(fā)光的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，NaBH4對(duì)活性醛基的封閉效果優(yōu)于甘氨酸。以D群宋內(nèi)氏志賀氏菌、B群福氏志賀氏菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌和霍亂弧菌及E.coliTop10f′為對(duì)照的比較實(shí)驗(yàn)顯示，該檢測(cè)方法具有良好的特異性，以1 mL為菌液檢測(cè)體積時(shí)對(duì)E.coliO157：H7的檢測(cè)靈敏度為103 cell·mL-1，檢測(cè)時(shí)間約為3 h。該方法適用于對(duì)多樣本進(jìn)行篩查。

鄭國(guó)金等[13]以待測(cè)尿液中的雌三醇、辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的雌三醇與FITC標(biāo)記的兔抗雌三醇抗體在均相體系中發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性免疫反應(yīng)，再加入用羊抗FITC抗體包被的磁性微粒子，反應(yīng)生成物結(jié)合在磁性微粒子上，在磁場(chǎng)中經(jīng)分離、洗滌后加入發(fā)光底物，檢測(cè)發(fā)光強(qiáng)度(RLU)，測(cè)定尿液中雌三醇的含量。通過(guò)優(yōu)化檢測(cè)條件，建立了磁性微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定人尿液中雌三醇的方法，并對(duì)正常男性、女性和孕婦的尿液中雌三醇含量進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果表明，該方法的線性范圍為1～100 μg·L-1，檢出限為0.25 μg·L-1，具有很高的靈敏度;批內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于14%；批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于7%，具有良好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。

Song等[14]成功地將連接有單克隆抗體的熒光-磁性-細(xì)胞靶向多功能的納米粒子用于白血病細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞的富集和檢測(cè)。該多功能納米粒子對(duì)兩種癌細(xì)胞的捕獲效率分別為96%和97%，對(duì)微量癌細(xì)胞的靈敏度也很高，可達(dá)到0.01%，而且測(cè)試分析前不需要任何預(yù)處理。

3 靶向藥物輸送

磁靶向藥物輸送系統(tǒng)是近些年發(fā)展起來(lái)的一種新型靶向藥物輸送系統(tǒng)，特別是具有超順磁性的納米粒子在藥物輸送系統(tǒng)中具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：載藥磁性納米粒子可以通過(guò)外加磁場(chǎng)準(zhǔn)確地靶向病灶部位，在提高靶區(qū)藥物濃度的同時(shí)減輕了對(duì)正常組織的損傷，從而降低其生理毒性，提高藥效；可以通過(guò)磁共振成像跟蹤藥物輸送過(guò)程及其在生物體內(nèi)的分布；在交變磁場(chǎng)的作用下，順磁性納米粒子吸收能量產(chǎn)生熱能、發(fā)揮熱療效能的同時(shí)還可以控釋藥物。

武承林等[15]通過(guò)多步反應(yīng)制備了一種多層結(jié)構(gòu)、多功能的新型磁性納米復(fù)合粒子(Fe3O4@SiO2@polymer)。該納米復(fù)合粒子內(nèi)核是磁性Fe3O4納米粒子，SiO2包裹在Fe3O4上使其能夠穩(wěn)定分散并保護(hù)其不被腐蝕氧化；中間層是生物相容的聚天冬氨酸(PAsp)載藥層；最外層是親水的聚乙二醇(PEG)穩(wěn)定層。磁性納米復(fù)合粒子各層都是生物相容的，利用靜電作用將抗癌藥物阿霉素(DOX)負(fù)載在磁性納米復(fù)合粒子上，DOX的釋放速率在酸性條件下明顯加快，這樣不僅能夠通過(guò)磁性作用實(shí)現(xiàn)藥物的靶向控制釋放，還能夠通過(guò)pH值調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。

李玉慧等[16]采用合成油酸修飾Fe3O4納米粒子和羧甲基殼聚糖直接包埋油酸修飾的Fe3O4納米粒子的兩步合成法制備了羧甲基殼聚糖磁性納米粒子。該磁性納米粒子呈規(guī)則球形，粒徑約10 nm；表面含羧基，具有很好的順磁性和穩(wěn)定性?？疾炝唆燃谆鶜ぞ厶谴判约{米粒子對(duì)阿霉素的載藥量和在磷酸鹽緩沖溶液中對(duì)阿霉素的緩釋性能。結(jié)果表明，該磁性納米粒子對(duì)阿霉素展示了較高的載藥量(91.8 mg·g-1)，對(duì)阿霉素的緩釋作用明顯，有望作為治療腫瘤的納米磁靶向藥物輸送載體。

Luo等[17]采用水熱法合成了粒徑為200 nm左右的中空多孔Fe3O4納米粒子，該磁性納米粒子的飽和磁化強(qiáng)度高(88.7 emu·g-1)，形貌規(guī)整，孔道均一，有利于藥物的存儲(chǔ)、輸送和釋放，對(duì)抗癌藥物紫杉醇(PXL)的載藥量高達(dá)20.2%，生物相容性好，將人胚胎腎細(xì)胞HEK 293T與1000 μg·mL-1的Fe3O4納米粒子共培養(yǎng)24 h，細(xì)胞存活率仍能達(dá)到80%。MTT實(shí)驗(yàn)表明，該磁性納米粒子本身細(xì)胞毒性很小，負(fù)載上PXL后，能夠較好地殺死腫瘤細(xì)胞。

Song等[18]采用電化學(xué)沉積法在多孔陽(yáng)極氧化鋁(AAO)模板內(nèi)制備出直徑約50 nm、長(zhǎng)度2～5 μm的Fe納米線，分別選用HEK293A細(xì)胞和Hela細(xì)胞為研究模型檢測(cè)了Fe納米線與細(xì)胞的相互作用，結(jié)果顯示Fe納米線確實(shí)能被細(xì)胞內(nèi)吞，兩種細(xì)胞在與Fe納米線共培養(yǎng)72 h后存活率沒(méi)有明顯的下降。如果對(duì)其表面進(jìn)行修飾或與介孔SiO2復(fù)合再負(fù)載抗腫瘤藥物，將會(huì)成為非常有潛在應(yīng)用價(jià)值的藥物載體。

Mu等[19]基于含藥物分子雙嘧達(dá)莫的雜化乳化液滴，采用層層自組裝方法成功制備了具有磁導(dǎo)向的pH值敏感性可控釋藥物輸送體系。經(jīng)油酸修飾的磁性Fe3O4納米粒子和藥物分子雙嘧達(dá)莫直接被封裝在乳化液滴內(nèi)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在108 mg·g-1的高載藥量條件下，pH值為1.8時(shí)，雙嘧達(dá)莫31 h后從雜化乳化液滴中釋放比例幾乎達(dá)到100%；而pH值為7.4時(shí)，雙嘧達(dá)莫48 h后的釋放比例僅為3.3%。因此，該藥物輸送系統(tǒng)具有良好的pH值敏感性和較高的藥物裝載量，是很有前途的藥物緩釋劑。

4 磁共振成像

磁共振成像技術(shù)(MRI)由于可以用來(lái)對(duì)生物體內(nèi)臟器官和軟組織進(jìn)行無(wú)損的快速檢測(cè)，已成為診斷軟組織病變尤其是檢測(cè)腫瘤最為有效的臨床診斷方法之一。磁性納米粒子在臨床磁共振成像中的應(yīng)用主要是指超順磁性納米粒子在磁共振成像中的應(yīng)用。磁共振成像信號(hào)依賴于徑向和橫向質(zhì)子的弛豫時(shí)間，正是二者之間的差異造成了不同組織在磁共振成像圖像中的對(duì)比度有所不同。機(jī)體組織中水分的內(nèi)在弛豫時(shí)間與其生理環(huán)境有關(guān)，因而其在病變組織中會(huì)有所改變，盡管這種變化的特異性較小，但在病變晚期，該特異性會(huì)明顯增強(qiáng)。因此，磁共振成像非常適于對(duì)病變進(jìn)行特異性診斷。利用磁共振成像造影劑可以對(duì)組織的弛豫時(shí)間加以調(diào)控，從而提高圖像的信號(hào)強(qiáng)度和對(duì)比度。該技術(shù)力圖在分子和細(xì)胞水平上將疾病特異性生物標(biāo)志物可視化，其應(yīng)用越來(lái)越依賴于造影劑，造影劑應(yīng)用于影像引導(dǎo)給藥要求具有生物相容性、在循環(huán)過(guò)程中保持穩(wěn)定性、在血液中擁有長(zhǎng)期的循環(huán)。在新出現(xiàn)的細(xì)胞和分子磁共振成像技術(shù)中，造影劑已成為關(guān)鍵因素。超順磁性納米粒子由親水性的聚合物包覆，能賦予“隱身”的特性，改善膠體的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)循環(huán)動(dòng)力學(xué)，限制負(fù)載藥物量和藥物分散的快速性[20]，被廣泛用作造影劑。

武新英等[21]制備了以聚乳酸(PLA)為包被材料、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽標(biāo)記的超小超順磁性氧化鐵(RGD-PLA-USPIO)，并在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中考察了其檢測(cè)腫瘤血管生成的能力。普魯士藍(lán)染色和透射電子顯微鏡證實(shí)了人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞可以特異性攝取RGD-PLA-USPIO。Vx-2腫瘤模型注射RGD-PLA-USPIO后其磁共振T2加權(quán)圖像的信號(hào)顯著降低，而側(cè)肌肉組織僅見(jiàn)輕微本底改變。表明RGD-PLA-USPIO可以有效在磁共振圖像上顯示活化腫瘤血管內(nèi)皮整合素ανβ3的表達(dá)，未來(lái)有望在腫瘤的診斷和療效監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮重要作用。

李芳秋等[22]將抗人精子蛋白17單克隆抗體(anti-Sp17 mAb)連接到表面包覆殼聚糖的超順磁性氧化鐵納米粒子上，制成磁性納米探針anti-Sp17-MNP，用作MRI陰性對(duì)比劑。將磁性納米探針與Sp17+和Sp17-培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞共育，進(jìn)行一系列體外磁共振成像實(shí)驗(yàn)。荷瘤小鼠尾靜脈注射磁性納米粒子，用7T磁共振儀在體成像，觀察腫瘤部位的信號(hào)變化，并用普魯士藍(lán)染色腫瘤組織切片，觀察有無(wú)鐵粒子聚集。體外MRI數(shù)據(jù)顯示，anti-Sp17-MNP與細(xì)胞靶向結(jié)合，并與細(xì)胞共育2 h后，Sp17+HO-8910的T2信號(hào)強(qiáng)度比Sp17-HepG2低2倍；anti-Sp17-MNP對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向作用可被重組人Sp17阻斷。7T磁共振儀對(duì)動(dòng)物在體腫瘤成像結(jié)果顯示，感興趣區(qū)因磁性納米探針靶向聚集而導(dǎo)致信號(hào)降低，并經(jīng)組織切片普魯士藍(lán)染色證實(shí)。研究結(jié)果表明，用anti-Sp17抗體按新的合成路線制備的納米探針具有用作MRI對(duì)比劑進(jìn)行分子成像的潛能。

喬瑞瑞等[23]采用兩種不同表面修飾的Fe3O4納米粒子作為磁共振造影劑，利用其表面羧基與具有靶向識(shí)別腫瘤表面整合素受體(Integrinαvβ3)的c(RGDyK)多肽進(jìn)行耦聯(lián)，制備出具有腫瘤靶向性的磁共振分子探針，并以荷人腦膠質(zhì)瘤(U-87MG)裸鼠為動(dòng)物模型，進(jìn)行體內(nèi)MRI研究。結(jié)果顯示，兩種納米粒子均能夠產(chǎn)生明顯的T2造影效果，表面為聚乙二醇及油胺共同修飾的納米粒子的最佳成像時(shí)間為注射藥物后8 h，而只有聚乙二醇修飾的納米粒子的最佳成像時(shí)間為注射藥物后4 h，導(dǎo)致兩種納米粒子達(dá)到最佳成像效果的時(shí)間不同的原因在于其表面電荷的不同。

Zhang等[24]以PVP為穩(wěn)定劑和修飾劑，采用共沉淀法合成出粒徑分別為2 nm和7 nm的氧化鐵納米粒子。通過(guò)尾靜脈注射的方式將該功能化納米粒子注入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，并將實(shí)驗(yàn)小鼠置于外加磁場(chǎng)30 min后對(duì)其進(jìn)行MRI檢測(cè)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，由于外加磁場(chǎng)的作用，納米粒子主要集中于靶向區(qū)域，而且注射功能化納米粒子的小鼠在肺、肝、腎等部位的陰性對(duì)比度明顯增強(qiáng)。這表明，該功能化氧化鐵納米粒子可以在外加磁場(chǎng)作用下定位于特定的靶向組織，并作為MRI診斷的陰性造影劑使用。

Tan等[25]制備了一種以Fe3O4為核、SiO2為中間包覆層、聚環(huán)氧乙烷與聚環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物為外殼層的核-殼-殼三層結(jié)構(gòu)的磁性納米復(fù)合粒子(PEOFSN)。該磁性納米復(fù)合粒子不僅在室溫，而且在蛋白質(zhì)的生理潛伏期也可以穩(wěn)定存在，即使在外加高強(qiáng)度磁場(chǎng)的條件下，仍然具有很高的長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的r2/r1比值，同時(shí)沒(méi)有細(xì)胞毒性?？梢宰鳛榇殴舱癯上竦膶?duì)比劑。

Kumagai等[26]合成了用高密度聚乙二醇表面包覆的以γ-Fe2O3為核、Au為殼的磁性納米復(fù)合粒子(AuIONs)。在老鼠皮下胰腺癌模型注射該磁性納米復(fù)合粒子后，其磁共振T2加權(quán)圖像的信號(hào)顯著加強(qiáng)，可以作為診斷惡性腫瘤的T2加權(quán)磁共振成像對(duì)比劑。

5 腫瘤磁感應(yīng)熱療

腫瘤磁感應(yīng)熱療是近年來(lái)發(fā)展的一種加溫治療腫瘤新方法[27]。它利用鐵磁性物質(zhì)能在交變磁場(chǎng)中升溫的物理特性，將磁性物質(zhì)作為熱介質(zhì)引入腫瘤組織，磁介質(zhì)在外加交變磁場(chǎng)作用下升溫并將腫瘤組織加熱到治療溫度，同時(shí)保護(hù)了腫瘤組織周?chē)恼＝M織。由于這種能量靶向定位的治療方法可有效殺死腫瘤細(xì)胞，且無(wú)明顯副作用[6]，是具有潛力的腫瘤治療新技術(shù)。對(duì)于應(yīng)用于磁感應(yīng)熱療的微(納)米磁性材料，由于顆粒尺寸的不同導(dǎo)致了其產(chǎn)熱機(jī)制與應(yīng)用都不盡相同，其中主要的產(chǎn)熱機(jī)制是磁滯效應(yīng)[28]。熱療過(guò)程中超順磁性材料所需外加磁場(chǎng)的強(qiáng)度比鐵磁體的小得多，更有利于提高腫瘤熱療的效果。

陳本科等[29]采用共沉淀法制備Fe3O4磁性納米粒子，經(jīng)表面氨基化修飾后在其表面耦聯(lián)魚(yú)精蛋白。所制備的磁性納米粒子粒徑約10 nm左右，在交變磁場(chǎng)下具有良好的升溫性能。魚(yú)精蛋白功能化修飾磁性納米粒子后，其Zeta電位進(jìn)一步增大，更利于與DNA有效結(jié)合，對(duì)于HepG2細(xì)胞系，其轉(zhuǎn)染綠色熒光蛋白質(zhì)(pEGFP-N1)質(zhì)粒的效率高于真核轉(zhuǎn)染試劑(Vigofect)。研究表明，魚(yú)精蛋白功能化修飾的鐵氧磁性納米粒子可作為磁轉(zhuǎn)染的有效載體，由于其同時(shí)具備在交變磁場(chǎng)下升溫的性能，在基因治療聯(lián)合熱療的研究領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

趙印敏等[30]采用化學(xué)共沉淀法制備葡聚糖包覆的超順磁性納米粒子，并將其共價(jià)耦聯(lián)靶向血管新生肽RGD10，合成了一種具有靶向新生血管特點(diǎn)的葡聚糖包覆超順磁性納米復(fù)合粒子。該磁性納米復(fù)合粒子近似圓形，直徑為30～40 nm，核心鐵顆粒直徑為8～10 nm，鐵含量為(1.71±0.16) g·L-1；其利用RGD肽與整合素的親和力結(jié)合在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)表面，結(jié)合率為(54.4±8.2)%，用交變電場(chǎng)處理后，顯示有(38.4±9.8)% HUVECs發(fā)生凋亡。小鼠腫瘤冰凍組織切片觀察發(fā)現(xiàn)，磁性納米復(fù)合粒子與腫瘤組織有較好的親和力。局部熱療后荷瘤小鼠的抑瘤率為54.8%，與對(duì)照比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該磁性納米復(fù)合粒子在大小和性能上符合熱療要求，與HUVECs有較好的親和力，具有腫瘤組織靶向結(jié)合能力，局部熱療后對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有一定的抑制作用。

Martín-Saavedra等[31]制備了一種磁性核殼介孔氧化硅納米微球(MMS)。該磁性納米微球有著很好的生物相容性，其細(xì)胞的形態(tài)和新陳代謝活動(dòng)不受影響；在低頻交變磁場(chǎng)作用下，可以產(chǎn)生磁熱，最高溫度為42 ℃；且具有良好的磁熱強(qiáng)度的可控性以及對(duì)于特定細(xì)胞的攝取性，是一種理想的磁熱療試劑。

Hayashi等[32]制備了經(jīng)葉酸(FA)和β-環(huán)糊精(CD)表面修飾的功能化超順磁性納米粒子(FA-CD-SPIONs)，其中CD對(duì)于藥物具有良好的包容性、FA作為乳腺癌腫瘤靶向配體并賦予FA-CD-SPIONs癌癥靶向藥物功能。分析結(jié)果顯示，F(xiàn)A-CD-SPIONs粒徑為12.4 nm，能夠在水中穩(wěn)定存在。在16 000 Oe時(shí)，飽和磁化強(qiáng)度為51 emu·g-1。在特定的低頻交變磁場(chǎng)(230 kHz、100 Oe)作用下，F(xiàn)A-CD-SPIONs有著特定的吸收率(132 W·g-1)，通過(guò)改變磁場(chǎng)，F(xiàn)A-CD-SPIONs可以感應(yīng)磁熱從CD中釋放藥物。同時(shí)，F(xiàn)A-CD-SPIONs對(duì)細(xì)胞無(wú)毒副作用，可以用于藥物輸送和磁熱療。

Lartigue等[33]首先通過(guò)熱分解合成粒徑4～35 nm的氧化鐵磁性納米粒子，然后通過(guò)配體交換反應(yīng)，得到了一種在水中具有良好分散性且可以長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定存在的糖類(lèi)包覆的磁性納米復(fù)合粒子。其中粒徑為16～18 nm的粒子，具有良好的橫向弛豫系數(shù)(是目前最好的可用商業(yè)產(chǎn)品的3倍)和很寬的磁熱釋放頻率范圍。該磁性納米復(fù)合粒子具有用于磁流體熱療和用于陰性磁共振成像造影劑的潛在價(jià)值。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，磁性納米粒子的合成技術(shù)已趨于成熟，研究者們可制備不同形狀、不同大小、不同組分的磁性納米粒子，再在其表面通過(guò)分子吸附或氫鍵作用進(jìn)行修飾或連接上不同的生物分子、有機(jī)分子、金屬或無(wú)機(jī)化合物等，將磁性納米粒子應(yīng)用于生物學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域也越來(lái)越受到重視。磁性納米粒子的生物學(xué)及醫(yī)學(xué)應(yīng)用，除了與納米粒子自身的化學(xué)組成、顆粒尺寸密切相關(guān)外，還在很大程度上取決于納米粒子表面的物理化學(xué)性質(zhì)，表面性質(zhì)的差異使得納米粒子在生物體內(nèi)表現(xiàn)出完全不同的行為，包括血液循環(huán)行為的差別及體內(nèi)分布與代謝途徑的差別等?？傊?，現(xiàn)階段以生物體內(nèi)應(yīng)用為目標(biāo)的磁性納米粒子研究，仍有下列值得深入研究的重要問(wèn)題：(1)構(gòu)建并制備尺寸小、粒徑均一、分散性和環(huán)境相容性好、表面活性基團(tuán)豐富的多功能磁性納米粒子；(2)根據(jù)被檢測(cè)分子的特點(diǎn)設(shè)計(jì)多功能磁性納米粒子，實(shí)現(xiàn)高靈敏度、特異性檢測(cè)；(3)利用磁性納米粒子作為分子探針進(jìn)行實(shí)時(shí)、在線、原位、活體分子的檢測(cè)；(4)解決磁性納米粒子的各向異性，進(jìn)一步發(fā)展其免疫逃逸措施，有效避免免疫系統(tǒng)對(duì)磁性納米粒子的吞噬，進(jìn)一步提高磁性納米粒子到達(dá)并有效富集于病灶部位的幾率；(5)深入研究磁性納米粒子在人體內(nèi)的代謝和清理機(jī)制及其使用劑量和毒性，系統(tǒng)研究磁性納米粒子表面與腫瘤細(xì)胞和正常組織的生物學(xué)作用機(jī)制，以提高其抗癌能力，同時(shí)降低對(duì)人體的副作用；(6)提高靶向載體的藥物負(fù)載能力和在靶向部位釋放藥物速度的可控性，提高磁介質(zhì)的靶向性，提高磁性納米粒子的產(chǎn)熱效率；(7)研究磁性納米粒子體內(nèi)分布與其表面修飾結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性，考察磁性納米粒子尺寸對(duì)其體內(nèi)分布、代謝途徑、血液循環(huán)行為的影響等。

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