吳沛霞，席淑新，郭文毅，夏海鷗，盧惠娟

(1.復旦大學護理學院，上海 200032;2.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海 200031)

青光眼是世界第2位致盲性眼病，是一組威脅和損害視神經視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關的臨床癥候群或眼病[1]。中國是青光眼患病狀況最嚴重的國家，因青光眼致盲者約占世界青光眼盲人總數(shù)的1/5[2]。隨著感染性致盲眼病的逐漸減少及白內障和角膜手術的廣泛開展，因青光眼致盲人數(shù)的比例還將相對增加。近年來，雖然激光和手術等治療方法發(fā)展迅速，局部用降眼壓藥物仍是青光眼治療的主要手段，有些患者甚至需要接受長期甚至終身用藥。因此，青光眼患者用藥依從性被廣泛研究?？v觀近年來研究現(xiàn)狀，對青光眼患者局部用藥依從性研究又可精確地分為忠誠度(adherence)和持久性(persistence)兩個部分，持久性表示持續(xù)用藥的時間跨度，忠誠度則表示在任何一個時間點遵循醫(yī)囑正確用藥的情況[3]。例如一種用法為每日 2次的藥物，患者每日只用1次，那么他的忠誠度是50%，而持久性卻是100%。在漢語中兩者仍統(tǒng)譯為依從性。現(xiàn)將這一領域的研究進展綜述如下。

1 青光眼患者局部用藥依從性的現(xiàn)狀

依從性屬于行為科學范疇，是人為規(guī)定的對行為量化的一種概念[4]。諸多針對其他慢性病的研究結果顯示，依從性差常造成藥物不良反應增加，藥物療效降低，病情加重，醫(yī)療資源浪費、醫(yī)療支出增加、病死率增高等等一系列不良后果。青光眼，尤其是原發(fā)型開角型青光眼，由于初期癥狀不明顯，沒有生命威脅且進展緩慢，對于治療不能起到立竿見影的作用，因此其長期的治療依從性是一個十分突出的議題[5]。最早關注青光眼患者用藥依從性的報道始于 20世紀 70年代，Vincent[6]的研究中，青光眼患者用藥不依從率為58%。然而歷時數(shù)十年來，相關的調查性研究結論盡管存在差異，但從總體來看，這一群體用藥依從性現(xiàn)狀遠不夠理想，甚至處于較低狀態(tài)，而且隨著時間的推移，這一現(xiàn)狀并無太大改觀。其不良依從行為與其他慢性疾病的情況類似，常表現(xiàn)為:沒有按處方取藥、在錯誤的時間用藥、一次或多次忘記用藥、很快停藥等等。在青光眼領域，不良依從性被證明與眼壓控制不佳及視野丟失加快直接相關[7];除此之外，還可導致藥物浪費、加用另一種藥物及手術的機會增加，隨著病情惡化，患者需要更多的看門診次數(shù)和更多的診斷檢查[8]。目前為止，全球范圍內尚沒有青光眼患者不依從行為導致的經濟損失的確切數(shù)據，但可以推測，這一數(shù)據不可低估，美國每年高達10億美元用于青光眼助殘費用[9]便是佐證之一。概括之，不依從的后果是:對患者而言，損失了藥物，浪費了金錢，無法獲得治療的益處;對衛(wèi)生保健機構而言，加劇了對有限醫(yī)療資源的無謂浪費。

2 青光眼患者局部用藥依從性的測量

青光眼患者局部用藥依從性的測量有其特殊性，傳統(tǒng)意義上的藥片計數(shù)法、血藥濃度、尿藥濃度監(jiān)測等許多客觀測評方式都無能為力。目前在臨床實踐和科研中，測量青光眼患者局部用藥依從性的方法主要有3種。

2.1 患者自陳法(patient self-report) 采用自填問卷或結構式訪談調查患者在過去的一段時間內(如 7 d，14 d或1個月等)用藥的次數(shù)和種類，漏用藥的次數(shù)，按時用藥情況，以及沒有用藥的原因等。這是最方便、最經濟、使用最廣泛的測量方法。該法中較多的對不依從的定義為“每周超過2次未用藥”。Konstas等[7]采用這個標準對 100例患者進行調查，結果 44%的患者報告存在明顯的不依從行為。同樣的標準，Deokule等[10]對 260例青光眼患者的調查結果為 33%的患者不依從。最嚴格的不依從性定義是指沒有 100%按照處方要求用藥;喬春艷等[11]用此標準對 236例患者的調查表明，62.3%的調查對象為不依從者。也有一些研究將時間窗設定為 1周至數(shù)年不等。Chawla等[12]將 1周內漏用藥總數(shù)超過應用藥的 10%界定為不依從，結果37%的患者歸類于此。Hoevenaars等[13]將4周內超過1次或 1次以上漏用藥界定為不依從，結果不依從率為27.3%。Taylor等[14]對21例青光眼患者的小組訪談中，所有的受訪者都承認在過去 1周內存在不同程度的不依從行為。不難看出，由于觀察的時間窗及對不依從的界定存在一定的隨意性，因此文獻報道依從率的結論同質性差，不具有可比性。單從患者自陳法的方法學角度來看存在以下問題:①回憶偏倚，鑒于青光眼病的特點，以老年人多發(fā)，隨著年齡增長，記憶及認知能力的下降，由于被調查者記憶失真或不完整造成結論的系統(tǒng)誤差不可避免。②樣本選擇的偏倚，患者自陳法的被調查對象通常來自青光眼門診，而那些用藥依從性差的患者往往隨診的依從性也差，或者可能根本就不會復診。所謂的“不就診不用藥(no show=no drops)”在諸多研究中得到了證實[15-16]。另外，“白大衣現(xiàn)象”也是例證，即指患者在就診前后 1周內依從性明顯增強，就診后，隨著時間的推移，不依從行為逐漸加重，在下一次復診前，依從性又好轉，如此循環(huán)[17]?！鞍状笠卢F(xiàn)象”的存在也使得用就診時眼壓來衡量患者的依從行為行不通。有關選擇性偏倚，一個極端的例子來自Schenker等[18]的研究，在比較兩種不同制劑的噻嗎心胺用藥的隨機對照實驗中，患者報告的依從率分別為98%和96%，如此近乎完美的依從率在既往的研究中絕無僅有，但是，只要看樣本選擇和實驗過程就不難理解這一結論;該研究在門診招募自愿參加又高度合作患者，為他們提供免費藥物，研究人員定期敦促和提醒患者復查。③社會心理等混雜因素，在某些國家的文化中，不依從行為被認為是具有恥辱感的，在這種文化背景下，患者往往羞于承認自己的違規(guī)現(xiàn)實。其次，部分患者為了取悅醫(yī)師或迎合醫(yī)師的意愿而虛報實際的用藥情況。Kass等[19]曾做過一個有趣的單盲實驗，對 184例患者進行為期30 d的前瞻性觀察，采用電子藥物監(jiān)測儀記錄的依從率為76%，而患者自我報告的結果卻高達97%。另一項來自英國的研究中，77%的患者報告完全遵照醫(yī)囑用藥，然而當被問起在用哪些藥物時，只有 55%的患者能準確敘述藥物的種類和用法，該類研究使得受訪者隱瞞行為的事實顯而易見[18]。由此看來，患者自陳法極有可能會高估依從性的實際情況。其次，迄今為止，尚沒有研究證明多長的時間截點以及怎樣的行為截點作為界定不依從的標準是合適的，這些現(xiàn)實使得用患者自陳法來測量依從性的做法陷入尷尬的混亂局面。但是，其最大優(yōu)點在于可以了解患者不依從的更深層次的原因[14]，這是其他方法所不能做到的。

2.2 電子藥物監(jiān)測儀(electric monitoring) 即在藥瓶的某個部位安放電子監(jiān)測裝置，每次患者打開藥瓶時，開瓶蓋的時間會記錄在監(jiān)控電子儀上。醫(yī)務人員可定期將患者的藥瓶取回，將電子監(jiān)控儀與計算機相連，下載記錄數(shù)據，分析患者用藥依從程度及用藥時間特點。理論上說，電子藥物監(jiān)測儀是最客觀準確的方法，最近有諸如TRAVATAN眼藥水輔助/記錄裝置研發(fā)問世，有研究證明這類裝置可以較為精確的記錄用藥的次數(shù)和量，只要使用者操作得當[20]。在 3份使用該方法的研究報告中，依從率為 76%～86%，觀察時間窗的為20 d～6周[21-23]。從結果來看，要高于患者自陳法。利用電子藥物監(jiān)測儀來提高依從性的辦法看起來很有前景。專家提醒注意的是，電子藥物監(jiān)測儀僅是起到記錄的作用，不能確定眼藥水是不是滴入眼內，比如滴在面頰部或地上;其次，電子藥物監(jiān)測儀會使患者產生自己的行為被監(jiān)視的感覺，短期可能會有效，但長期影響還不是很確定，因為長期的依從需要行為和態(tài)度的改變[3]。更有甚者，部分患者得知自己的用藥情況被監(jiān)視時，他們有可能在就診前倒掉一部分藥物以向醫(yī)師們表明他們是較好的依從的。因此，類似的研究最好能采用單盲的方法。另外，由于監(jiān)測儀設備費用較昂貴，也限制了其在臨床或科研中的廣泛應用。

2.3 個人藥物持有率(medication possession ratio，MPR) MPR的估算通常來源于大型健康保險公司或藥房的數(shù)據庫，表明在規(guī)定的時間期內患者持有的規(guī)定處方的藥物情況，在美國是用來衡量患者依從性的一個重要指標。研究方法多為回顧性隊列研究。這一指標無與倫比的優(yōu)勢在于可及樣本量大，還可以控制一些實驗研究中的主觀混雜因素，能全面客觀地反映一段時間內患者實際持有藥物的情況，包括聯(lián)合用藥及停藥后又續(xù)用藥的情況，但并不能反映是否按時用藥及中途改換用其他藥物的情況[3]。另外，由于部分患者接受免費藥物治療，可能會使得從保險理賠單中獲得的MPR低于實際的數(shù)據[24]。鑒于這一缺點，青光眼依從性研究組織(Glaucoma Adherence and Persistency Study，GAPS)建議聯(lián)合使用病歷回顧(chart review)的方法以獲取更真實的資料。在一些衛(wèi)生保險機構系統(tǒng)尚不完善的發(fā)展中國家，個人用藥的數(shù)據通常不完整，MPR的計算存在操作層面上的困難。

3 青光眼患者局部用藥依從性的影響因素

哪些因素會影響青光眼患者局部用藥依從性一直是眼科臨床及科研工作關注的焦點，目前對此尚沒有結論性的意見，來自法國的系統(tǒng)綜述中指出，人們低估了青光眼用藥過程中的不依從性，并指出這個問題復雜，普遍而又不可預測[25]。文獻報道較多的觀點包括以下幾個方面。

3.1 醫(yī)療機構/環(huán)境因素 1995年，Spaeth[26]指出，不依從不是患者的錯，而是醫(yī)患溝通出現(xiàn)了問題。這一略顯武斷的觀點后來陸續(xù)得到了證實。Friedman等[27]的研究表明，就診過程中醫(yī)師采用封閉式的提問，患者只是被動聽取醫(yī)師的意見，而沒有機會陳述自己的想法會導致患者不合作，醫(yī)師的親和力，良好的醫(yī)患溝通有助于提高患者的依從性。GAPS組織的研究表明，醫(yī)師的信念和行為對患者的依從性有影響，但令人沮喪的是，醫(yī)師往往不能洞察到所有的不依從行為，也無法準確的做出預測哪些患者可能會不依從[28]。Tsai[8]的結論認為，如果患者對醫(yī)師的信任程度很高，則不太可能由于費用的壓力而放棄使用藥物，并建議通過提高加強醫(yī)患溝通來改善患者的依從性。與之相反，Muir等[29]對 195例開角型青光眼患者的調查表明，患者對醫(yī)師的信任度中等偏高，對于醫(yī)師的信任程度與治療是否依從無關，費用才是他們關注的最主要問題，也是先造成其不能遵醫(yī)囑治療的最大障礙。以上不同的結論可能因為樣本來源不同，處在不同文化和經濟背景中的患者各執(zhí)一詞乃情理之中。還有研究表明，就醫(yī)不方便和候診時間過長是導致的不依從的原因[8，30]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，那些不依從的患者通常不太愿意相信醫(yī)師花了足夠的時間與他們討論病情[31]。對于隨訪情況的調查表明，有將近半數(shù)的患者沒有堅持后續(xù)的隨訪治療，導致不能隨訪的最常見的原因是患者認為他們的眼睛問題“不夠嚴重”、檢查的費用以及醫(yī)師沒有告訴他們應當隨訪[32]。另外，整個醫(yī)療保健系統(tǒng)對于患者不依從也負有一定的責任，如就醫(yī)時間和地點的限制、藥物處方受限制、藥品價格及是否納入醫(yī)保等[33]。

3.2 治療方案/藥品種類 較多的研究支持用藥次數(shù)與依從性成負相關。Buller等[34]和Robin等[35]的研究表明，用藥的忠誠度與用藥的頻繁程度有關，患者更偏好 1日 1次的治療方案，隨著藥品種類及用藥次數(shù)的增多，依從性下降。Nordstrom等[36]利用健康保險索賠中心藥房數(shù)據庫的資料，對新診斷青光眼患者(3 623例)和可疑青光眼者(1 677例)進行回顧性隊列研究，分別計算這兩類人群連續(xù)最初治療方案(忠誠度)和不同時間點堅持用藥(持久性)的情況。共有 4類藥物納入調查，包括:β-受體阻滯劑、α-受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素類似物，結果表明，使用前列腺素類藥物的人群較使用其他3類藥物者有更好忠誠度和用藥持久性，其次確診為青光眼的患者比可疑青光眼者更能堅持治療。Reardon等[15]的回顧性隊列研究(資料來源于美國健康保險中心藥房數(shù)據庫)，對選擇前列腺素類藥物和其他7種降眼壓藥的患者進行為期12個月的觀察，結果顯示，選擇前列腺素類藥物作為初始治療的患者中止用藥的比例小于其他類別(33%比19%)。Zimmermam等[37]的研究似乎更有說服力，對3 179例青光眼或高眼壓癥患者從其他降眼壓藥改用前列腺素類藥物后進行為期 6個月的前瞻性研究(采用歷史性對照)，結果 78%的改用前列腺素類藥物的患者在6個月內都沒有中止用藥。Stewart等[38]對來自歐洲5個國家的500例患者的調查表明，患者對每日1次的治療方案最滿意。鑒于這一原因，復合制劑把2種或 2種以上的藥物放在一個滴眼瓶里，它增強了降眼壓作用，減少了不良反應，減少了用藥次數(shù)，顯然有助于提高患者的依從性。近年來復合制劑的研發(fā)取得了令人鼓舞的進步。目前大多數(shù)的復合制劑都含有噻嗎心安，但隨著前列腺素類藥物逐漸成為一線降眼壓用藥，含該成分的復合制劑可能會成為將來的發(fā)展趨勢。

3.3 藥物相關性因素

3.3.1 費用 與其他慢性病的情況類似，治療費用負擔是導致青光眼患者不能遵從治療的重要原因[29，39]。許多患者因為沉重的經濟負擔而不得不間斷治療或選擇更加廉價的藥物，甚至放棄治療。Piette等[40]針對藥品費用問題導致的不能用藥情況進行分析，發(fā)現(xiàn)大部分患者因為處方上昂貴的藥費而不得不放棄取藥，而醫(yī)師事先很少詢問患者的經濟承受能力，患者也很少主動向醫(yī)師陳述他們經濟上的窘迫;該研究結論指出，醫(yī)師應當鑒別并主動幫助這些患者。Tsai[8]也呼吁臨床醫(yī)師應該區(qū)別這些可能因為費用問題而沒有規(guī)則用藥的患者，可以推薦他們用臨床試驗的免費藥物或者是政府機構援助的藥品，或盡量選用廉價又適合患者病情的滴眼液。也有來自患者的陳述意見表明，費用不是阻礙依從性的因素，但被訪者還是表示如果效果相同他們愿意選擇更便宜的藥物[14]。針對這個因素醫(yī)師們可以發(fā)揮多大的作用，衛(wèi)生保健機構可以采取怎樣的行為，這一問題比較復雜，可能需要衛(wèi)生經濟學家們從成本-效益等多個方面綜合考慮。

3.3.2 藥物不良反應 諸多研究表明，隨著不良反應的加重、依從性下降是令醫(yī)師們頭痛的規(guī)律，但在青光眼患者中，這一因素的負面作用并未得到普遍證實。Nordmann等[41]對法國581例青光眼及高眼壓癥患者的調查表明，62.4%的受訪者報告存在 1種以上的局部用藥不良反應，這些不良反應影響了對治療的滿意度及視相關的生活質量，并直接導致了更多的就診次數(shù)。報告最多的3種不良反應分別是:眼部燒灼感、視力模糊和流淚。Chawla等[12]對83例患者為期 2個月的調查表明，12%的患者因為藥物不良反應原因漏用藥。不同的意見來自Patel等[42]的研究，其對100例青光眼患者的訪談結果認為，藥物不良反應與是否依從毫無關聯(lián)，該研究中沒有患者因為藥物作用而擅自停藥。與之相仿，Stryker等[31]的研究表明，依從患者與不依從患者之間因為藥物不良反應而停藥的比例差異沒有統(tǒng)計學意義，即藥物不良反應不構成不依從的危險因素。盡管結論不一致，但眼科醫(yī)師在確定治療方案時應選擇不良反應最小的藥物已是共識。

3.4 患者個人因素

3.4.1 人口社會學特征 Kholdebarin等[43]的研究表明，僅有小學文化教育程度和治療時間小于 5年的患者不依從性更高。在年齡方面，現(xiàn)有的研究結論完全一致，即老年人的依從性低于年輕者。分析認為，老年患者的依從性更差是因為他們不能識別或理解藥瓶上的標簽說明，或者因為動作協(xié)調能力下降導致無法準確完成滴眼藥水的操作[44-45]，自己滴眼藥水存在困難的老年患者往往不依從率更高[39，45]。因此，改善老年患者依從性問題必須加以強調。近年來部分制藥公司正努力開發(fā)針對患者而不是針對醫(yī)師的說明書和插圖，用患者容易理解的通俗語言來描述藥物的性質、作用和用法，還有些研究機構嘗試開發(fā)配有提醒裝置的眼藥水，如果研發(fā)成功，可能對老年患者有所幫助。

3.4.2 認知/心理因素 在所有患者自述的導致不依從的個人因素中，遺忘是被報告最常見的原因。Taylor等[14]2002年進行的質性研究結果表明，遺忘是報告不依從的頭號原因，患者沒有因為藥物不良反應而不依從，盡管他們會抱怨;最新的來自英國的研究認為，知識缺乏、對治療效果的懷疑、點眼藥水困難、遺忘是造成個體不依從的主要原因。Sleath等[39]對324例患者中進行橫斷面調查，調查指標為前 1周對青光眼藥物治療方案的依從性，結果表明，遺忘及自述用藥時存在其他問題的患者治療依從性較其他患者更難達到100%，研究者指出，眼科醫(yī)師及其他臨床工作應該與患者討論使用抗青光眼藥物時的問題以提高其依從性。來自加拿大各地的 10個中心 500例青光眼患者的調查結果顯示，遺忘以及外出旅行也是報告導致未按醫(yī)囑用藥的主要原因[43]。國內的調查結論相似，即不依從的主要原因是忙或忘記或離家外出不方便用藥[11]。其次，Jayawant等[46]的研究證明，抑郁癥狀與治療依從性降低顯著相關;最新的研究結論卻相反，認為與認知能力正常的患者相比，輕至中度的抑郁癥狀或者人格特征等因素均不會對青光眼患者用藥依從性構成影響[47];顯然這一因素還需要更多的探討。另外還有部分研究證實了對藥物有效性的信念、對失明的恐懼和社會支持(包括實際的和情感的支持)在患者依從性中發(fā)揮了重要作用[14，48]。

3.5 疾病相關因素 這類研究數(shù)量不多，開始的也較晚，都在2000年以后。Nordstrom等[36]的研究指出，與可疑青光眼患者相比，確診為青光眼的患者有更好的依從性，盡管相對危險度的值并不顯著(RR=1.11;95%CI，1.05～1.18)。Chawla等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，與不知道自己眼壓的患者相比，那些清楚自己的眼壓記錄并經常監(jiān)測眼壓的患者治療依從性好，漏用藥的次數(shù)較前者少。蔡曉慶[49]對 75例自行停用降眼壓藥的青光眼患者進行原因調查，分析結果認為，多次測量眼壓正常、藥物不良反應及方案過于復雜是主要原因。還有研究表明，癥狀輕、長期用藥及沒有固定的用藥時間的患者更易出現(xiàn)不依從[11]。但是，尚沒有研究不同類型或不同病程的患者之間依從性是否存在顯著的差異，這個問題顯然有探討的必要。

4 提高青光眼患者局部用藥依從性的建議

以往的研究主要集中在探索依從性的影響因素，在如何解決這些問題方面進展不大。文獻綜述中的建議包括簡化治療方案、選擇不良反應少的藥物、適當教育、行為策略、改善醫(yī)患關系等，但是無一例外，都缺乏隨機對照實驗的支持，可能是因為這類研究不便“設盲”的特點。在Cochran圖書館中也沒有找到強有力的Ⅰ類證據支持哪一種干預方案是最有效的，因此，解決這一難題任重而道遠。

5 小結

依從性的概念雖然已于 20世紀 70年代引入我國，但對青光眼患者依從性的研究卻在 2000年以后，且數(shù)量匱乏，總體的研究質量不高。大多數(shù)以自行設計的問卷調查，各研究對依從的界定均不相同，其次在樣本的選擇、測評方法等方面不同程度地存在缺陷，因此參考價值有限。由于患者的依從性直接關系到青光眼的病情發(fā)展和治療效果，眼科醫(yī)務人員在這方面負有義不容辭的艱巨使命，解決這個問題需要多方面、多學科的共同合作，如:通過患者、家屬、健康工作者包括醫(yī)師、護士、藥師、衛(wèi)生服務機構以及衛(wèi)生行政部門等的共同努力，針對可干預性因素發(fā)展新的策略，以提高青光眼患者的依從性;對于那些藥物治療依從性存在難以克服困難的患者，建議積極進行手術或激光治療。另一方面，加快研發(fā)并推廣一些有助于提高用藥依從性的技術設備，如自動提醒、記錄裝置及智能藥瓶等也是將來研究的方向。

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