張 龍，張衛(wèi)民，孟慶勇，張功義

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），是漿細(xì)胞單克隆性增生的惡性腫瘤，好發(fā)于老年人，其異常漿細(xì)胞浸潤骨骼和軟組織，產(chǎn)生球蛋白異常，可引起廣泛的溶骨性病變、貧血、腎功能損害和免疫功能異常等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，容易誤診誤治。此報(bào)告1例同時(shí)有顱骨和胸椎破壞的非分泌型多發(fā)性骨髓瘤，并回顧復(fù)習(xí)多發(fā)骨髓瘤文獻(xiàn)，對(duì)其診斷治療進(jìn)行探討。

1 臨床資料

患者，女，68歲。以背部疼痛4個(gè)月伴雙下肢無力4 d、頭皮下包塊1 d入院。平素體健，無特殊陽性病史或手術(shù)史，否認(rèn)有放射性物質(zhì)接觸史。查體：左側(cè)頂部頭皮下韌質(zhì)包塊約3 cm×1 cm大小，無活動(dòng)性，局部頭皮無發(fā)紅發(fā)熱，壓痛陽性；胸8平面以下淺感覺減退，深感覺存在，雙下肢肌力3級(jí)+、跟腱反射（+++）、巴彬征（+），二便正常。頭顱及椎管 MRI提示：左頂部顱骨板障內(nèi)占位性病變、T7椎體附件骨質(zhì)破壞性病灶，均考慮轉(zhuǎn)移瘤；同時(shí)見 T6、7、9、10、12、L3的椎體小病灶考慮為血管瘤。術(shù)前給予排除性的胸腔CT檢查和甲狀腺、肝、腎、膀胱及子宮及其附件的超聲檢查，全身ECT檢查均未發(fā)現(xiàn)可能的原發(fā)腫瘤病灶；術(shù)前檢驗(yàn)血清白蛋白39.2 g/L、球蛋白 28.1 g/L；血細(xì)胞分析：白細(xì)胞 6.35×109/L，紅細(xì)胞4.2×1012/L，單核細(xì)胞 0.22×109/L；血鈣 2.19 mmol/L，所檢測的肝腎功、電解質(zhì)、血細(xì)胞分析及血沉等指標(biāo)均正常，血清M蛋白陰性；尿蛋白質(zhì)、尿本-周蛋白陰性。擬診多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。全麻下同時(shí)行顱骨、椎管內(nèi)腫瘤切除。術(shù)中見頭部腫瘤侵蝕顱骨內(nèi)外板，顱骨侵蝕缺損面積約4 cm×5 cm，腫瘤呈灰紅色，血運(yùn)豐富，腫瘤與硬腦膜粘連緊密，但無明顯硬膜的侵蝕破壞；整個(gè)T7棘突及椎板已完全被腫瘤侵蝕破壞，腫瘤呈肉紅色，血運(yùn)豐富，邊界清楚，硬脊膜及瘤周其它組織與腫瘤無明顯的粘連和破壞。術(shù)后兩處病變組織的病理檢查提示：多發(fā)性骨髓瘤。術(shù)后3 d患者背痛明顯緩解，雙下肢肌力恢復(fù)正常；術(shù)后給予MP方案化療，現(xiàn)健康生存已10個(gè)月。

2 討 論

MM也稱漿細(xì)胞骨髓瘤，是由于具有合成和分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞增生惡變引起。腫瘤主要侵犯骨質(zhì)和骨髓，產(chǎn)生溶骨性破壞，血清中出現(xiàn)大量結(jié)構(gòu)均一的單克隆免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位片段[1]。該病多發(fā)生于中老年人，主要臨床癥狀有骨性疼痛和神經(jīng)性痛、病理性骨折、貧血出血、腎功能損害、反復(fù)感染等。由于其起病隱匿，多系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，疾病進(jìn)展迅速且預(yù)后差，所以病變?cè)缙诘拇_診和治療尤為重要。

2.1 多發(fā)性骨髓瘤的診斷 由于MM常破壞富含紅髓的骨組織，引起溶骨性病變，以脊柱、肋骨、顱骨、骨盆等多發(fā)[2]，而該類疾病患者大多的主訴為腰背疼痛、局限性骨痛，所以進(jìn)行X線平片、CT、MRI等影像學(xué)檢查有重要定位意義，可發(fā)現(xiàn)廣泛的溶骨性破壞、骨質(zhì)疏松、病理性骨折、以及鄰近組織異常腫塊等改變，尤其CT對(duì)于骨質(zhì)損害性病灶有更好的敏感性[3，4]，其對(duì)于MM的確診意義重大；而MRI對(duì)于骨質(zhì)損害小病灶、尤其骨髓的病理改變有較好的敏感性[5]。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢測可見：骨髓增生活躍、漿細(xì)胞占有核細(xì)胞比例顯著增高，免疫球蛋白含量增高，血清蛋白電泳見染色濃密單峰突起M蛋白，血鈣增高，蛋白尿及本-周蛋白陽性、腎功能損害等生化檢測異常可為確診提供可靠依據(jù)[1]。另外血清中特異性骨代謝標(biāo)志物骨鈣素N端中分子（OCN-Mid）的增高和β-膠原特殊序列（β-CTx）下降，也對(duì)MM的骨質(zhì)損害程度和病情評(píng)價(jià)及治療提供重要臨床參考價(jià)值[6]。而本例患者為髓外漿細(xì)胞瘤的非分泌型顱骨和胸椎孤立性病灶，且其不同于分泌型的是血中無M蛋白、尿本-周蛋白陰性、無腎功能損害等典型癥征，但考慮有明顯的脊髓及顱腦占位效應(yīng)，擬診轉(zhuǎn)移瘤給予手術(shù)切除，在術(shù)后的病理切片得以證實(shí)為MM；所以顱骨非分泌型骨髓瘤病灶缺乏特征性影像學(xué)信息，容易被誤診為轉(zhuǎn)移瘤或腦膜瘤，提示對(duì)于老年患者的診斷應(yīng)多重考慮。

2.2 多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展及其預(yù)后 MM是一種常見的惡性腫瘤，化療是目前MM的主要治療手段，最早應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化療的馬法蘭和潑尼松（MP方案）治療以來，MM的預(yù)后有了一定改善，尤其是第二代雙磷酸鹽（如帕米磷酸鈉、氯羥丁雙磷酸鈉）和第三代雙磷酸鹽（如唑侖磷酸鈉），可顯著緩解骨痛、減少病理性骨折及高鈣血癥的發(fā)生。近年隨著大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植、免疫治療、砷劑、沙立度胺及其類似物等新藥和新的治療手段在臨床上的應(yīng)用，使MM的預(yù)后有了進(jìn)一步改善，中位生存時(shí)間在3.5～4年[7]。2009年的NCCU指南推薦MBP（馬法蘭+潑尼松+硼替佐米）作為初治的類治療方案；推薦硼替佐米單藥、硼替佐米+地塞米松方案、硼替佐米+地塞米松+多柔比星脂質(zhì)體方案作為難治復(fù)發(fā)MM的Ⅰ類治療方案；推薦硼替佐米來那度胺+地塞米松方案作為難治復(fù)發(fā)MM的2B類治療方案；推薦VAD（硼替佐米+地塞米松）方案、PAD（硼替佐米+地塞米松+多柔比星）方案、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案用于造血干細(xì)胞移植前的誘導(dǎo)治療[8]。但是，對(duì)于難治性骨痛、脊柱不穩(wěn)、脊髓神經(jīng)損害以及病理性骨折者則應(yīng)考慮結(jié)合外科治療，使緩解疼痛、維持和改善神經(jīng)功能，提高生存質(zhì)量并延長生存期限[9]。必定MM是一種不可治愈的血液惡性疾病，患者的復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，尤其60歲以上年齡患者更不樂觀；研究發(fā)現(xiàn)示蹤劑锝-99m 2-甲氧-異丙基-異腈磁共振掃描的無創(chuàng)檢查能反映疾病在骨髓的活動(dòng)性，檢測循環(huán)骨髓瘤細(xì)胞和骨髓骨髓瘤細(xì)胞百分率不僅能直接反映腫瘤負(fù)荷，而且可預(yù)知病情進(jìn)展程度[10]；研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前C反應(yīng)蛋白（CRP）>6 mg/L是MM生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，骨髓穿刺細(xì)胞的CD138染色及血清游離 CD138水平、血清微球蛋白 β2（MGβ2）水平， 可以有效地預(yù)測疾病進(jìn)展及疾病無發(fā)展生存的情況，并可作為獨(dú)立的預(yù)后影響因素。另外動(dòng)態(tài)觀察 p53蛋白、bcl-2蛋白及血清可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL-2R）表達(dá)水平[11]，也可為MM治療方案的選擇及復(fù)發(fā)預(yù)測提供重要參考依據(jù)。近年來的大量臨床研究表明造血干細(xì)胞移植治療MM患者的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，是初治MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，造血干細(xì)胞移植包括自體干細(xì)胞移值、異基因造血干細(xì)胞移植（包括清髓性異基因造血干細(xì)胞移植及非清髓異基因造血干細(xì)胞移植）[12]。20世紀(jì)90年代，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植使MM的治療有效率和完全緩解率分別達(dá)到80%和40%左右；而且發(fā)現(xiàn)早期移植較晚期移植MM的無事件生存期和總體生存期明顯延長。

總之，MM是惡性腫瘤性疾病，患者的自然病程差異性很大，可從數(shù)月到數(shù)十年，而且對(duì)治療的反應(yīng)也不盡相同，目前以及不斷發(fā)現(xiàn)的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)從不同的側(cè)面揭示了骨髓瘤發(fā)病的本質(zhì)和病理生理過程。隨著人們對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性及其賴以生存和惡性增殖的骨髓微環(huán)境進(jìn)行更加深入的研究，更多行之有效的治療方法也將會(huì)被應(yīng)用于臨床，以期實(shí)現(xiàn)完全個(gè)性化治療。

[1]王仰坤.腫瘤早期診斷及預(yù)后監(jiān)測.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007.8.

[2]關(guān) 晶，付 蓉，阮二寶，等.84例多發(fā)性骨髓瘤骨病發(fā)病及其相關(guān)因素研究.中國腫瘤臨床，2008，35（3）：135-138.

[3]陳任政，張 剛，成官迅，等.多發(fā)性骨髓瘤的臨床與影像診斷.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，9（4）：811-813.

[4]楊 娟，徐山淡，白建軍，等.顱骨廣泛性病變的臨床CT及X線表現(xiàn)(附 7 例報(bào)告).醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2009，19（8）：1031-1033.

[5]周元安.MRI診斷多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)用價(jià)值及研究進(jìn)展.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5(18):31-33.

[6]侯金霞，丁進(jìn)芳，韓平治，等.多發(fā)性骨髓瘤患者特異骨代謝標(biāo)志物檢測及臨床應(yīng)用.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2008，23（4）：367-369.

[7]Ashcroft AJ，Davies FE，Morgan GJ.Aetiology of bone disease and the role of bisphosphonates in multiple myeloma.Lancet Oncol，2003，4(5)：284-292.

[8]姜 超，楊錫貴.多發(fā)性骨髓瘤的最新治療進(jìn)展.實(shí)用癌癥雜志，2009，24(4)：435-436.

[9]Dürr HR，Wegener B，KrdelA，et al.Multiple myeloma:surgery of the spine.Retrospective analysis of 27 patients.Spine，2002，27(3)：320-324.

[10]林 娜，李 艷，田 輝.多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)研究最新進(jìn)展.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009，17(1)：255-260.

[11]董 毅，朱太崗，夏瑞祥，等.多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)預(yù)測的研究.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（27）：36-37.

[12]劉紅艷，夏凌輝，郭靜明，等.造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，29（2）：275-278.