李 梅，李曙光

乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤，自20世紀(jì)70年代以來其發(fā)病率一直位于女性腫瘤的首位，并以每年2%的幅度遞增[1]。近年來乳腺癌的病死率已經(jīng)開始下降，除早期診斷外，有效化療新藥的不斷應(yīng)用也是延長(zhǎng)患者生存的主要原因[2]。20世紀(jì)90年代紫杉類藥物的問世,帶來了乳腺癌化療療效的進(jìn)一步提高，其代表藥物為紫杉醇和多西紫杉醇。多項(xiàng)大型國(guó)際臨床研究證明了紫杉類藥物在乳腺癌化療中具有重要的作用，但是對(duì)于紫杉類最佳的用藥方案和用藥劑量并沒有明確的答案。

1 大劑量化療

從一級(jí)動(dòng)力學(xué)角度考慮，許多化療藥物都有劑量——療效關(guān)系，如果增加化療藥物劑量則療效很可能也會(huì)提高。相當(dāng)多的臨床前數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)支持一種假說：在腫瘤化療中給予最大耐受劑量甚至超致死量的藥物可以達(dá)到最大療效。但是針對(duì)乳腺癌的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，單純提高化療藥物劑量甚至采用超高劑量化療聯(lián)合骨髓移植或干細(xì)胞移植并不能進(jìn)一步提高化療療效[3,4]。CALGB 9342臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)將紫杉醇從常規(guī)劑量175 mg/m2增加到210 mg/m2甚至250 mg/m2并沒有帶來顯著的療效提高[5]。

2 劑量密集化療

Norton-Simon模型是劑量密集化療的理論基礎(chǔ)，即腫瘤組織體積縮小的速度與腫瘤細(xì)胞的再生速度成正比[6-10]，因此縮短化療間歇期可能有效減少殘存腫瘤負(fù)荷。2003年發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，比較了劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法與聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者中的療效，該試驗(yàn)說明劑量密集療法的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療[6]。

很多臨床試驗(yàn)已證實(shí)周劑量紫杉醇治療方案在用于乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌治療中優(yōu)于三周用紫杉醇方案。CALGB 9741臨床試驗(yàn)表明，無論是聯(lián)合治療還是序貫治療，劑量密集方案化療在集落細(xì)胞刺激因子和促紅細(xì)胞生成素的支持下，都能獲得生存優(yōu)勢(shì)，尤其是ER陰性者[11]。NCIC-CTG MA.21試驗(yàn)中對(duì)ER陰性者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示劑量密集方案可提高乳腺癌的DFS[7]。薈萃分析顯示，劑量密集方案可提高乳腺癌患者的DFS和OS，尤其是ER陰性者獲益更明顯。ECOG E5103試驗(yàn)是一項(xiàng)比較AC序貫紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗療效的前瞻性研究，采用紫杉醇周療序貫方案作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和各研究組的基礎(chǔ)方案，也進(jìn)一步顯示出目前臨床對(duì)紫杉醇周療劑量密集型序貫方案的支持和肯定[12]。

關(guān)于紫杉醇和多西紫杉醇這兩種主要的紫杉類藥物的分別試驗(yàn)數(shù)目繁多，但對(duì)兩者療效直接進(jìn)行比較的研究并不多。2008年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的ECOG 1199研究比較了AC方案分別序貫紫杉醇3周療、周療和多西紫杉醇3周療和周療的療效。研究共納入4 950例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危的淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為63.8個(gè)月，結(jié)果表明含紫杉醇和多西紫杉醇方案的5年DFS和OS均比較接近，其中以紫杉醇每周方案的DFS和OS為最優(yōu)。綜合考慮療效和安全性數(shù)據(jù)，該研究提示AC序貫紫杉醇周療方案可能是一個(gè)較為理想的輔助化療方案[9]。但是該研究和其他一些多西紫杉醇的研究并不完全支持劑量密集化療假說，可能原因是紫杉醇較為合適以劑量密集方式給藥。

根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，多西紫杉醇3周給藥方案較每周給藥方案療效好，單次給藥劑量不應(yīng)低于60 mg/m2。一項(xiàng)關(guān)于晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究，顯示雙周的多西紫杉醇聯(lián)合米托蒽醌方案是一個(gè)安全性和療效均較好的方案[13]。

因此能夠改善乳腺癌患者生存的劑量密集方案是否僅僅是含紫杉醇方案，還是也有其他化療方案，目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

3 預(yù)測(cè)因素

雖然紫杉類藥物在乳腺癌治療中療效顯著，但劑量密集方案是作為乳腺癌的常規(guī)方案，還僅僅是特殊亞群的特殊方案，目前臨床證據(jù)還不充分。所以探討紫杉類藥物治療乳腺癌的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)就顯得尤為重要。

3.1 雌激素受體狀態(tài) CALGB 9344和CALGB 9741研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇序貫方案和紫杉醇劑量密集方案輔助化療無論在ER陰性或是ER陽(yáng)性患者中均可降低疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)， 但是ER陰性患者的獲益更加明顯[11，14]。 另一方面BCIRG 001研究顯示，含多西紫杉醇的TAC方案的療效不依賴于激素受體狀態(tài)[15]。此外，一些臨床薈萃分析也不支持將雌激素受體作為預(yù)測(cè)紫杉類藥物敏感性的指標(biāo)[16，17]。因此，目前尚不能以雌激素受體狀態(tài)作為選擇紫杉類藥物治療方法的絕對(duì)指標(biāo)。

3.2 HER-2狀態(tài) 2003年公布了對(duì)CALGB 9344回顧性研究結(jié)果，顯示無論ER狀態(tài)如何，僅HER-2過度表達(dá)的患者可從紫杉醇化療中獲益[14]。同樣對(duì)TACT研究進(jìn)行的回顧性亞組分析，也得出相似的結(jié)果[18]。然而GEICAM 9906和US O9735研究并未得出這一結(jié)果[19，20]。因此，目前臨床治療中尚不能將HER-2的表達(dá)狀態(tài)作為紫杉類藥物的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

劑量密集方案的療效與乳腺癌的臨床特征、受體狀態(tài)及其他生物靶分子的關(guān)系可能仍需要大規(guī)模的臨床研究依據(jù)。目前已開展了著重于檢測(cè)能預(yù)測(cè)紫杉類藥物反應(yīng)的生物調(diào)節(jié)因子和耐藥蛋白的研究，期待發(fā)現(xiàn)真正能夠預(yù)測(cè)紫杉類藥物療效的標(biāo)記物，以期為特定人群選用個(gè)體化治療。

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