王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長沙 410011)

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)有兩個(gè)異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，前者又稱為前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-1(Prostaglandin endoperoxide synthase-1，PGES-1)，后者又叫前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGES-2)。COX-1mRNA及蛋白質(zhì)在正常生理情況下大多數(shù)組織中都可發(fā)現(xiàn)；而COX-2mRNA在正常組織中水平很低或不可檢出，其蛋白質(zhì)在所有正常組織中都是不可檢出的[1]。大量的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)支持COX-2在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵性的作用。臨床和流行病學(xué)的資料表明，COX-2的異常表達(dá)在某些實(shí)體腫瘤和血液學(xué)惡性腫瘤時(shí)，同不利的臨床后果有關(guān)聯(lián)。COX-2嚴(yán)重地影響腫瘤發(fā)生的所有階段，從腫瘤起始到腫瘤的進(jìn)展以及腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，都與COX-2有關(guān)。本文簡要述及COX-2的生化特性以及它促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制。

1 COX-2的生化特性

COX-2基因定位于1號染色體(1q25.2-q25.3)，其結(jié)構(gòu)與COX-1有60%同源性。COX-2基因大約長8.3kb，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成。COX-2基因編碼一種同型二聚體蛋白質(zhì)，大小為604個(gè)氨基酸，在結(jié)構(gòu)和酶促活性方面高度類似于COX-1。X-線結(jié)晶學(xué)分析顯示在COX-2單體的N-末端和C-末端內(nèi)存在幾個(gè)功能域，它調(diào)節(jié)COX-2的細(xì)胞定位、在膜上的泊位以及催化活性[2]。COX-2在細(xì)胞內(nèi)主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)腔內(nèi)及核被膜內(nèi)，在腫瘤細(xì)胞中，COX-2定位于線粒體和脂質(zhì)體中[3]。

花生四烯酸，一種20-碳鏈的多不飽和脂肪酸，它在5、8、11和14的位置含有四個(gè)順位雙鍵，是COX-2的主要基質(zhì)，其他多不飽和脂肪酸衍生物，它們在8、11和14位置含有順位雙鍵，能夠用作COX-2的基質(zhì)，包括2-花生四?；视?、花生四?；掖及芳傲u基花生四烯酸。除利用脂質(zhì)基質(zhì)外，COX-2能代謝許多外源性化學(xué)物質(zhì)，包括飲食的、職業(yè)的及環(huán)境的致癌物[4]。這些化合物通過COX-2的過氧化物酶活性轉(zhuǎn)化成高反應(yīng)性分子，它們同細(xì)胞DNA相互作用，產(chǎn)生堿性加成物，導(dǎo)致癌基因激活或腫瘤抑制物抑制。外源性化學(xué)物依賴于COX-2代謝物的轉(zhuǎn)化，顯示在某些腫瘤疾病中起著重要的致瘤作用，包括結(jié)腸癌和膀胱癌。

2 在實(shí)體瘤及血液學(xué)惡性腫瘤時(shí)COX-2過表達(dá)

除精囊、腎和腦的某些區(qū)域外，正常組織在基礎(chǔ)情況時(shí)顯示COX-2表達(dá)低或不可檢出。然而，在人類實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤時(shí)，COX-2過表達(dá)。在胃癌時(shí)，COX-2表達(dá)同凋亡和增殖標(biāo)志相關(guān)，是一個(gè)強(qiáng)烈的預(yù)后指征[5]。在肺癌(特別是腺癌)時(shí)，COX-2表達(dá)是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素，特別是在早期階段，對于鑒別不良預(yù)后是有用的[6]。COX-2在40%侵襲性乳腺癌的病人中表達(dá)，它的出現(xiàn)同局部復(fù)發(fā)率增加、較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率降低相關(guān)[7]。最近已有報(bào)告COX-2表達(dá)和總的不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，在其他癌時(shí)也有發(fā)現(xiàn)[8，9]，包括腦腫瘤、卵巢和子宮癌、膽道腫瘤、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、頭和頸腫瘤、甲狀腺腫瘤及黑色素瘤等。

COX-2促進(jìn)造血細(xì)胞惡變，在急性白血病人的原始細(xì)胞中，COX-2表達(dá)上調(diào)[10]。在非何杰金氏淋巴瘤的病人中，COX-2的表達(dá)同復(fù)發(fā)增加及生存期降低相關(guān)[11]。在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤病人的骨髓細(xì)胞中，COX-2水平增加同生存期降低，早期復(fù)發(fā)及不良預(yù)后相關(guān)[12]。

3 COX-2促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制

在培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞株及鼠癌模型的研究中證實(shí)：COX-2在腫瘤的發(fā)生中起著關(guān)鍵性的作用。COX-2的過表達(dá)影響惡性腫瘤表型的幾個(gè)方面，包括細(xì)胞生長和增殖失控、增加逃避凋亡的能力、維持新血管形成、增加侵襲潛能以及轉(zhuǎn)移播散和逃避宿主的免疫監(jiān)視能力[13]。COX-2在細(xì)胞自主的方式中經(jīng)由活性氧族(reactive oxygen species，ROS)通過誘導(dǎo)遺傳學(xué)不穩(wěn)定性及脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)DNA突變促進(jìn)癌變前的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性細(xì)胞或進(jìn)展成惡性腫瘤[14]。除這些細(xì)胞的自主效應(yīng)以外，COX-2參與腫瘤細(xì)胞和它們周圍環(huán)境之間的相互作用。這些相互作用對生存、生長及腫瘤細(xì)胞播散是很關(guān)鍵的。的確，COX-2在修飾腫瘤微環(huán)境以創(chuàng)造一個(gè)庇護(hù)所，在庇護(hù)所內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞能進(jìn)一步地繁衍和進(jìn)展，保護(hù)環(huán)境的強(qiáng)烈刺激，起著關(guān)鍵性的作用[15]。

根據(jù)癌發(fā)生的常規(guī)模式，正常細(xì)胞獲得惡性腫瘤的表型以多步方式進(jìn)行[16]，首先，遺傳的“不良影響”必須伴隨有額外的遺傳損傷，它導(dǎo)致致癌因素激活和腫瘤抑制基因瓦解。這些效應(yīng)同克隆選擇周期聯(lián)合，在有利的微環(huán)境存在時(shí)，產(chǎn)生一群惡性前細(xì)胞，然后進(jìn)展成惡性腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)展成轉(zhuǎn)移播散。大量的研究證據(jù)表明，COX-2影響腫瘤發(fā)生的每個(gè)步驟，從腫瘤起始到腫瘤進(jìn)展直至轉(zhuǎn)移播散。下面分別詳述。

3.1 COX-2促進(jìn)腫瘤的起始

Colby等[17]最近的研究提供了洞悉在腫瘤起始時(shí)COX-2的作用。COX-2表達(dá)的構(gòu)成用牛角蛋白5促進(jìn)劑指向胰腺外分泌的導(dǎo)管細(xì)胞，導(dǎo)致在6-8個(gè)月之后自發(fā)的發(fā)生胰導(dǎo)管腺癌。在這個(gè)模型中，通過一種慢性炎性反應(yīng)，腫瘤發(fā)生明顯地提前，在3～4周時(shí)它被檢出，且伴隨有炎性細(xì)胞的一個(gè)早期炎癥，隨后伴隨有新血管形成和導(dǎo)管細(xì)胞化生的改變，它逐漸進(jìn)展成異常結(jié)構(gòu)，最終成為腺癌。COX-2啟動腫瘤的效應(yīng)同炎性反應(yīng)的發(fā)生相一致，它由COX-2啟動和維持，因此強(qiáng)調(diào)慢性炎癥和COX-2的腫瘤啟動效應(yīng)之間有聯(lián)系。在培養(yǎng)細(xì)胞及胃腸道癌動物模型中所進(jìn)行的研究支持慢性炎癥、COX-2和腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系。在這些研究中，胃或食管上皮細(xì)胞長期暴露到12指腸或胃液中，啟動一個(gè)局部炎性反應(yīng)，逐漸演變成非典型的增生，繼后低度結(jié)構(gòu)異常、再就高度結(jié)構(gòu)異常，在沒有致癌物存在的情況下，最終發(fā)生癌變，在這些實(shí)驗(yàn)情況下，在初始炎性反應(yīng)時(shí)，早期檢測到COX-2過表達(dá)，促使轉(zhuǎn)化為瘤形成的轉(zhuǎn)變[18]。臨床證據(jù)進(jìn)一步支持炎癥驅(qū)動COX-2在轉(zhuǎn)化-結(jié)構(gòu)異常-癌發(fā)生順序中的作用。

3.2 COX-2促使腫瘤進(jìn)展

大量的資料支持COX-2起著腫瘤促進(jìn)劑的作用，雖然僅有COX-2的表達(dá)不足以觸發(fā)腫瘤的發(fā)展，它顯著地加速與飲食有關(guān)的致癌物、環(huán)境毒素和遺傳突變的致癌效應(yīng)。在轉(zhuǎn)基因鼠之中，COX-2過表達(dá)，通過角蛋白與促進(jìn)劑選擇性地指向皮膚，不發(fā)生自發(fā)性的皮膚腫瘤。然而，這些轉(zhuǎn)基因鼠更易感DMBA(9，10-二甲基苯蒽，誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性皮膚癌的一種化合物)，當(dāng)暴露到DMBA之后，在COX-2轉(zhuǎn)基因的鼠中 (同野生型鼠比較)檢出了較高數(shù)量的皮膚癌。這些過表達(dá)COX-2的轉(zhuǎn)基因鼠當(dāng)用TPA(十四烷酰佛波醇乙酸酯)治療時(shí)，可發(fā)生皮膚腫瘤。然而，當(dāng)用antracine作為腫瘤的促進(jìn)劑時(shí)，在COX-2轉(zhuǎn)基因的鼠中發(fā)生皮膚腫瘤的數(shù)量比野生型鼠高6倍[19]。而且，在COX-2轉(zhuǎn)基因鼠中的腫瘤，組織學(xué)上更具侵襲性(與野生型鼠比較)，這些結(jié)果支持COX-2發(fā)揮腫瘤促進(jìn)效應(yīng)的概念。

3.3 COX-2促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞的播散需要有序的一系列事件，特征是移動性和侵襲性增加，通過周圍及淋巴循環(huán)的侵襲性移向遠(yuǎn)處器官并定植。Solinas等[20]在報(bào)告中指出，炎癥是代表癌的第七個(gè)標(biāo)志，髓單核細(xì)胞是癌有關(guān)炎癥的關(guān)鍵成份。腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞及它們的介質(zhì)，在癌侵襲及轉(zhuǎn)移多步過程中是影響的關(guān)鍵要素。自同細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用到建立一個(gè)轉(zhuǎn)移前的合適位置，有證據(jù)表明炎癥介質(zhì)影響遺傳穩(wěn)定性并引起持久的外力改變，提示腫瘤微環(huán)境的炎癥成份，是對于產(chǎn)生轉(zhuǎn)移變異體有關(guān)影響的基本機(jī)制。因此，努力鑒別轉(zhuǎn)移表型的早期標(biāo)志，在它們播散到遠(yuǎn)處器官之前用于診斷和預(yù)后，對于癌轉(zhuǎn)移的治療干預(yù)，增加成功率是很關(guān)鍵的。

有足夠的證據(jù)表明COX-2影響轉(zhuǎn)移性小瀑布的每一個(gè)步驟，包括刺激上皮-間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)變、E-鈣黏蛋白的表達(dá)下調(diào)以及涉及在基底膜降解中的蛋白質(zhì)水解酶上調(diào)，最近的研究強(qiáng)調(diào)后面這些效應(yīng)的關(guān)聯(lián)。Sivula等[21]用免疫組化微矩陣法分析了278例侵襲性乳腺癌組織標(biāo)本中COX-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)蛋白水平的表達(dá)。結(jié)果顯示：30%乳腺癌病人COX-2高表達(dá)，83%乳腺癌病人MMP-2高表達(dá)，這兩個(gè)因素呈正相關(guān)(P=0.003)。這些結(jié)果表明，侵襲性乳腺癌同COX-2和MMMP-2表達(dá)水平升高有關(guān)，這兩個(gè)參數(shù)是乳腺癌不良預(yù)后的標(biāo)志。

4 COX-2抑制劑抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制

非類固醇抗炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drug,NSAIDS)可以減少發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)性[22]，由于其抑制了對胃腸道粘膜有保護(hù)作用的COX-1，使其胃腸道的付作用較大，導(dǎo)致發(fā)展了COX-2特異的抑制劑昔布類(coxibs)。塞來考昔(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)是第一批被發(fā)展的昔布類。隨后發(fā)展的有艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和魯米那考昔(luminaracoxib)。

coxibs是慢的，依賴時(shí)間的COX-2抑制劑，它不可逆地結(jié)合到COX-2催化活性位置的特殊殘基上，導(dǎo)致它的失活。在培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞株中及腫瘤異種移植物中證實(shí)這些化合物具有明顯的抗腫瘤特性。在某些腫瘤細(xì)胞中，coxibs發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，只有當(dāng)應(yīng)用的濃度高于抑制COX-2活性需要的濃度時(shí)，而且腫瘤細(xì)胞缺乏表達(dá)一種COX-2，這種COX-2具有類似敏感的coxibs抗增殖效應(yīng)[23]。這些發(fā)現(xiàn)假定coxibs具有不依賴COX-2的效應(yīng)。已經(jīng)開發(fā)出coxibs的結(jié)構(gòu)類似物，它們沒有來自于COX-2抑制劑的不利付作用。例如二甲基塞來考昔(Dimethylcelecoxib,DMC),可有效地抑制增殖及各種腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞生存，然而，DMC及其他的coxibs類似物的機(jī)制仍不完全清楚。一項(xiàng)最近的研究指出DMC抑制前列腺素E2(Prostaglandin，PGE2)的產(chǎn)生[24]。上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)DMC及它的類似物的抗腫瘤機(jī)制，在它們推薦到臨床試驗(yàn)之前，需要進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)研究。

與昔布類藥物類似，NSAIDS和阿匹林具有抗腫瘤性質(zhì)，來自于它們能夠抑制COX酶，同時(shí)，NSAIDS是弱的不依賴于時(shí)間的COX-1和COX-2抑制劑；阿司匹林能強(qiáng)有力的和不可逆的抑制COX-1和COX-2。然而，NSAIDS及阿司匹林對腫瘤細(xì)胞也有不依賴于COX的效應(yīng)，例如，阿司匹林經(jīng)由激活核因子-κB(NF-κB)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。最近的研究[25]明確地證實(shí)一種新的機(jī)制，舒林酸(Sulindac)，一種COX-1和COX-2的抑制劑，通過同視黃酸(retinoic)受體X alpha相互作用和抑制AKT(蛋白激酶B)的激活，可誘導(dǎo)凋亡。

5 COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用

coxibs藥物的發(fā)展，初始用于化學(xué)預(yù)防，后來用于癌癥治療。Stinbach等首先用塞來考昔治療家庭性腺瘤息肉病，證實(shí)結(jié)直腸息肉的數(shù)量和大小顯著減少。隨后幾個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)均證實(shí)用塞來考昔預(yù)防腺瘤性結(jié)腸息肉病，用400mg塞來考昔每天一次，在息肉切除后三年內(nèi)可顯著地降低結(jié)直腺瘤的發(fā)生[26]。然而，用coxibs治療，血栓形成事件的發(fā)病率及嚴(yán)重性則顯著增加，在停止治療后它仍持續(xù)一年[27]。然而，最近一項(xiàng)meta-分析對72份研究進(jìn)行獨(dú)立評估[28]，發(fā)現(xiàn)在同長期使用塞來考昔有關(guān)的心血管效應(yīng)危險(xiǎn)性方面，沒有顯著增加，除非病人以前已有心血管病的危險(xiǎn)因素。盡管COX-2抑制劑在癌癥治療中的效力還有些問題，用塞來考昔聯(lián)合系統(tǒng)化療或放療的幾個(gè)臨床試驗(yàn)，當(dāng)前正在繼續(xù)進(jìn)行。從這些試驗(yàn)的結(jié)果，將提供有用的信息，可進(jìn)一步地評價(jià)COX-2抑制劑在輔助化療中的效力。

6 小結(jié)

流行病學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)研究的主要證據(jù)均支持COX-2促進(jìn)腫瘤發(fā)生，COX-2促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制，仍然是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域，它將毫無疑問地繼續(xù)影響我們對腫瘤細(xì)胞行為復(fù)雜性的理解。需要進(jìn)行額外的基礎(chǔ)研究，以明確地確定當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)化時(shí)，COX-2是原因或是結(jié)果？遍及多年在體外實(shí)驗(yàn)及動物模型中積累的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)加速通過用原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行研究。

在癌癥治療中，在體外，COX-2抑制劑強(qiáng)有力的抗腫瘤效應(yīng)，和它們在臨床試驗(yàn)中的效力，存在明顯的差異；臨床試驗(yàn)的結(jié)果和幾個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，也可學(xué)習(xí)和應(yīng)用到將來的研究中，以達(dá)到更好地理解COX-2在腫瘤形成中的作用。在癌癥治療中，COX-2抑制劑不能不加區(qū)別地應(yīng)用，應(yīng)基于病人腫瘤的COX-2的狀況，而不同的應(yīng)用。在治療之前，應(yīng)進(jìn)行組織學(xué)分析，以確定COX-2在原發(fā)腫瘤中的表達(dá)，以弄清COX-2表達(dá)腫瘤可能對COX-2抑制劑的反應(yīng)；同樣也應(yīng)評價(jià)在PGE2降解中酶的伴隨表達(dá)，特別是在對COX-2抑制劑治療沒有反應(yīng)的病人。

[1]Otto JC,Smith WL.Prostaglandin endoperoxide synthases-1 and 2[J].J Lipid Mediat Cell Signal,1995,12(2-3):139-156.

[2] Garavito RM, Malkowski MG, DeWitt DL. The Structures of prostaglandin endoperoxide H synthase-1and-2[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat,2002,68-69:129-152.

[3]Accioly MT,Pacheco P,Maya-Monteiro CM,et al.Lipid bodies are reservoirs of cyclooxygenase-2 and sits of prostaglandin-E2 synthesis in colon cancer cells[J].Cancer Res,2008,68(6):1732-1740.

[4]Wiese PW,Thompson PA,Kadlubar FF.Carcinogen substrat specificity of human COX-1 and COX-2[J].Carcinogenesis,2001,22(1):5-10.

[5]Mrena J,Wiksten J-P,Kokkola A,et al.COX-2 is associated with proliferation and apoptosis markers and serves as an independent prognostic factor in gastric cancer[J].Tumour Biol,2010,31(1):1-7.

[6]Mascaux C,Martin B,Paesmans M,et al.Has COX-2 a prognostic role in non small-cell lung cancer?A systematic review of the literature with meta-analysis of the survival results[J]. Br J Cancer,2006,95(2):139-145.

[7]Kim JH,Bossuyt V,Ponn T,et al.Cyclooxygenase-2 expression in postmastectomy chest wall relapse[J].Cin Cancer Res,2005,11(14):5199-5205.

[8]Visgcher DW,Pankratz VS,Santisteban M,et al.Association between cyclooxygenase-2 expression in atypical hyperplasia and risk of breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(6):421-427.

[9]Cervello M,Montalto C.Cyclooxygenases in hepatocellular Carcinoma[J].World J Gastroenterol 2006,12(32):5113～5121.

[10]Vincent C,Donnard M,Bordessoule D,et al.Cyclooxygenase-2(COX-2)and blast cells of patients with acute leukemia[J].Leuk Res,2008,32(4):671-673.

[11]Paydas S,Ergin M,Erdogan S,et al.Cyclooxygenase-2 expression in non-Hodgkin’s lymphomas[J].Leuk Lymphoma,2007,48(2):389-395.

[12]Cetin M,Buyukberber S,Demir M,et al.Overexpression of cyclooxygenase-2 in multiple myeloma association with reduced survival[J].Am J Hematol,2005,80(3):169-173.

[13]Sharma S,Zhu L.Yang SC,et al.Cyclooxygenase-2 inhibition promotes IFN-gamma-dependent enhancement of antitumor responses[J].J Immunol,2005,175(2):813-819.

[14]Lee SH,Williams MV,Dubois RN,et al.Cyclooxygenase-2-mediated DNA damage[J].J Biol Chem,2005,280(31):28337-28346.

[15]Greenhough A.Smartt HJM,Moore AE,et al.The COX-2/PGE2 pathway:key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment[J].Carcinogenesis,2009,30(3):377-386.

[16]Hanahan D,Weinberg RA.The hallmarks of cancer[J].Cell,2000,100(1):57-70.

[17]Colby JK,Klein RD,McArthur MJ,et al.Progressive metaplastic and dysplastic changes in mouse pancreas induced by cyclooxygenase-2 overexpression[J].Neoplasia(New York),2008,10(8):782-796.

[18]Oyama K,Fujimura T,Ninomiya I,et al.A COX-2 inhibitor prevents the esophageal inflammation-metaplasia-adenocarcinoma sequence in rats[J].Carcinogenesis,2005,26(3):565～570.

[19]Rundhaug JE,Pavone A,Kim E,et al.The effect of cyclooxygenase-2 overexpression on skin carcinogenesis in context dependent[J].Mol Carcinog,2007,46(12):981-992.

[20]Solinas G,Marchesi F,Garlanda C,et al.Inflammation-mediated promotion of invasion and metastasis [J].Cancer Metastasis Rev,2010,29(2):242-248.

[21]Sivula A,Talvensaari-Mattila A,Lundin J,et al.Association of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-2 expression in human breast Cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2005,89(3):215-220.

[22]Salinas CA,Kwon EM,Fitzferald LM,et al.Use of aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory medication in relation to prostate caneer risk[J].Am J Epidemiol,2010,172(5):578-590.

[23]Grosch S,Maier TJ,Schiffmann S,et al.Cyclooxygenase-2(COX-2)–independent anticarcinogenic effects of selective COX-2 inhibitors[J].J Natl Cancer Inst,2006,98(11):736-747.

[24]Wobst I,Schiffmann S,Birod K,et al.Dimethylcelecoxib inhibits prostaglandin E2 production[J].Biochem Pharmacolm 2008,76(1):62-69.

[25]Zhou H,Liu W,Su Y,et al.NSAID Sulindac and its analog bind RXR alpha and inhibit RXR alpha-dependent AKT signaling[J].Cancer Cell,2010,17(6):500-573.

[26]Arber N,Eagle CJ,Spicak J,et al.Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps[J].N Engl J Med,2006,355(9):885-895.

[27]Baron JA,Sandler RS,Bresalier RS,et al.Cardiovascular events associated with rofecoxib:final analysis of the APPROVe trial[J].Lancet,2008,372(9651):1756-1764.

[28]Harris RE.Cyclooxygenase-2(COX-2)blockade in the chemoprevention of cancers of the colon,breast,prostate,and lung[J].Inflammopharmacol,2009,17(2):55-67.