高 荔，孔 偉

(1山東省衛(wèi)生廳農(nóng)衛(wèi)處，濟(jì)南250014;2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院)

乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病，化療、手術(shù)、放療及藥物治療是其主要治療方法。研究證實(shí)，三苯氧胺長(zhǎng)期服用會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，而赫塞汀被證實(shí)有嚴(yán)重的心臟毒性［1］;因此發(fā)展新型高效低毒的分子靶向藥物成為提高患者生存質(zhì)量的必要手段。近年分子靶點(diǎn)藥物及其作用途徑的研究取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)概述如下。

1 作用于血管及淋巴管生成途徑

作用于血管及淋巴管多通道靶點(diǎn)的藥物主要有貝伐單抗等。有報(bào)道，乳腺癌患者對(duì)貝伐單抗與阿霉素，多烯紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的總體響應(yīng)率達(dá)到91% 。

1.1 作用于血管再生途徑 血管再生是惡性腫瘤發(fā)展的必要條件。研究發(fā)現(xiàn)，炎性乳腺癌及非炎性乳腺癌組織均存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)、血管生成素1和血管生成素2以及促血管生成素受體Tie-1和Tie-2高表達(dá);但炎性乳癌組織中表達(dá)水平更高［2］;部分血管生成相關(guān)基因亦呈上調(diào)趨勢(shì)。此外通過小血管的組織學(xué)檢查，表明在乳腺癌組織中小血管數(shù)明顯增多?；谏鲜?，作用于抗血管生成途徑是可行的策略之一。

1.2 作用于淋巴管再生途徑 研究證實(shí)，癌細(xì)胞能通過新生血管播散，淋巴管再生也能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞沿淋巴管擴(kuò)散。癌細(xì)胞經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移曾經(jīng)被認(rèn)為是通過腫瘤組織周圍已經(jīng)存在的淋巴管而發(fā)生轉(zhuǎn)移，然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明癌組織能夠誘導(dǎo)新的淋巴網(wǎng)絡(luò)形成，這一過程被稱為腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管再生，可促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散［3］。大量乳腺癌樣本的形態(tài)學(xué)研究表明乳癌組織中淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖明顯，淋巴因子(VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3、Prox-1)和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子2呈高表達(dá)。證實(shí)VEGF-C/VEGF-D/VEGF-3信號(hào)系統(tǒng)是治療乳腺癌的重要靶點(diǎn)之一。

1.3 作用于新血管生成途徑 新血管生成是腫瘤組織產(chǎn)生新血管的另一潛在機(jī)制。與血管再生不同的是，該途徑是經(jīng)過腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞從而產(chǎn)生新血管而非從本來已經(jīng)存在的血管產(chǎn)生。一項(xiàng)331例乳腺癌組織手術(shù)標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，有1/10的樣本有新血管生成，而其中8個(gè)樣本有Flt-1和Tie-2基因表達(dá)，但是CD31和凝血酶受體沒有表達(dá)。臨床發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織有新血管生成跡象者血行轉(zhuǎn)移概率明顯增加，5年存活率極低［4］。因此以阻斷新血管生成為治療靶點(diǎn)的藥物有廣闊的應(yīng)用前景。

2 作用于細(xì)胞增殖途徑

2.1 作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2) 研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)在乳腺癌組織中普遍發(fā)生，炎性乳癌尤其明顯。赫塞汀及拉帕替尼均為作用于HER2的藥物。有報(bào)道，HER2陽性的乳腺癌患者，包括復(fù)發(fā)后接受赫塞汀治療的患者，總體存活率明顯低于HER2陰性者;16例HER2陽性乳癌患者對(duì)赫塞汀的起初響應(yīng)很好，只有4例病情惡化(其中3例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移)［5］。拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能結(jié)合HER2，多項(xiàng)研究顯示其對(duì)于HER2陽性的乳腺癌臨床效果明顯［6］。研究還發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌有HER3磷酸化同時(shí)沒有P53表達(dá)的患者對(duì)拉帕替尼響應(yīng)很好。盡管腫瘤的特性在拉帕替尼效果中的地位還有待于進(jìn)一步研究，以上發(fā)現(xiàn)足以說明，基于腫瘤組織生物學(xué)特性的個(gè)體化治療非常必要。

2.2 作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路 SUM149細(xì)胞系是EGFR過表達(dá)但沒有雌性激素受體表達(dá)的細(xì)胞系，被廣泛的用于乳腺癌模型。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼阻斷EGFR能夠抑制SUM149細(xì)胞生長(zhǎng);MAPK阻斷劑和EGFR激酶阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用藥能降低MAPK信號(hào)并且誘導(dǎo)產(chǎn)生p27kip1在SUM149中的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［7］。

2.3 作用于 WISP3基因和GTP結(jié)合蛋白酶RhoC(RhoC GTPase) 一項(xiàng)炎性乳腺癌與非炎性乳腺癌的比較研究發(fā)現(xiàn)，WISP3(WNT1誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白3)基因表達(dá)缺失和RhoGTPase過表達(dá)是炎性乳腺癌的主要基因特征。80%的炎性乳腺癌中WISP3表達(dá)缺失，而在非炎性乳腺癌中只有20%的缺失［8］。WISP3定位在6q22-23染色體上，編碼一個(gè)354個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，該蛋白是接連組織生長(zhǎng)因子(CTGF)中的一員，腎胚細(xì)胞瘤過表達(dá)基因(CCN)家族蛋白成員。WISP3基因編碼的蛋白是與胰島素樣生長(zhǎng)因子IGFBPr-9有關(guān)的結(jié)合蛋白［9］。在SUM149細(xì)胞系中，恢復(fù)WISP3的表達(dá)能干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸染和血管生成［10］;證實(shí)WISP3在癌細(xì)胞中扮演著腫瘤抑制基因的角色，是乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。Rho是腎素血管緊張素超家族小分子GTP結(jié)合蛋白的一員，與細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中RhoC過表達(dá)者存活率很低，對(duì)以阿霉素為基礎(chǔ)的化療響應(yīng)值很低［11］。用法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理Rho轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，能夠改變Rho誘導(dǎo)的癌侵染表現(xiàn)型。目前法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑類藥物(替匹法尼)正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

3 作用于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑

3.1 作用于趨化因子受體CXCR4和CCR7 趨化因子及其受體能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)關(guān)于趨化因子及其受體之間的的作用能否調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的趨化因子受體CXCR4和CCR7廣泛存在于乳腺癌細(xì)胞，初級(jí)腫瘤組織和腋淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中［12］。這一發(fā)現(xiàn)說明趨化因子可能在乳腺癌的早期擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。在乳腺癌的大鼠模型(MDA-MB-231)中，用中和CXCR4的抗體或者用其配體的類似物CXCL12能減少乳腺癌的遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移，說明趨化因子可以作為治療乳腺癌的靶點(diǎn)，尤其是在防止乳腺癌的早期轉(zhuǎn)移方面。

3.2 作用于E-鈣粘蛋白(E-cadhein)E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，在上皮細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)鈣水平起到細(xì)胞黏著的作用;其表達(dá)缺失被認(rèn)為是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間葉細(xì)胞的標(biāo)志，可促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［21］。研究發(fā)現(xiàn)，將逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染陰性E-cadherin到移植體中，能降低腫瘤的發(fā)生，并且抑制淋巴管栓塞的形成［13］;還有研究發(fā)現(xiàn)在SUM149細(xì)胞系中引入E-cadherin陰性突變體能導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)和MMP-9及潛在的 MAPK磷酸化 ERK 1和 ERK 2下調(diào)［14］?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，盡管E-cadherin表達(dá)差異的生物學(xué)作用還有待進(jìn)一步研究，但可作為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。

3.3 作用于NF-κB 研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB高度活化與癌細(xì)胞侵入、增殖，血管生成，淋巴管生成和炎癥有關(guān)［15］。NF-κB抑制劑治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤系通過阻斷NF-κB的信號(hào)活化通路而發(fā)揮作用［16］;蛋白酶體抑制劑硼替左米與卡培他濱聯(lián)合用藥治療已轉(zhuǎn)移的乳腺癌已經(jīng)進(jìn)行一期和二期臨床試驗(yàn)［15］;亦有課題組正在研究 NF-κB與HER2信號(hào)以及NF-κB與激素耐藥性的關(guān)系?；贜F-κB的關(guān)鍵作用，其必將成為乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)。

隨著新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，越來越多的靶向性藥物被研發(fā)出來，未來研究的重點(diǎn)是個(gè)體化治療方案及多靶點(diǎn)治療。目前癌細(xì)胞與非癌細(xì)胞的分子變化包括免疫效應(yīng)明確，需要在今后的研究中闡明。

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