王向群 陳麗娟綜述 吳 丹審校

n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)是包含多個雙鍵的多聚不飽和脂肪酸，因為第1個雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端的第3位，所以稱之為n-3脂肪酸，也叫ω-3脂肪酸。n-3多不飽和脂肪酸主要包括α-亞麻酸(α-Linolenic acid,LNA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)。

流行病學資料顯示，惡性腫瘤的發(fā)生與攝入脂肪的種類和數(shù)量關系密切，飽和脂肪酸和動物脂肪的高攝入會增加罹患結腸癌、乳腺癌、前列腺癌的危險性，而經(jīng)常食用富含n-3PUFA的深海魚及其他海產(chǎn)品的人群發(fā)生惡性腫瘤的危險性明顯降低[1]。通過動物實驗[2]以及體外試驗，人們證實n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFA)具有明顯的抗腫瘤作用，尤其對乳腺癌、直/結腸癌、前列腺癌和胰腺癌等有明顯的抑制作用。n-3PUFA通過多種途徑及機制抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化和誘導腫瘤細胞凋亡；其還能明顯改善腫瘤患者的體質，提高腫瘤患者的存活率。本文就n-3PUFA的抗腫瘤作用及可能的生物機制作一簡要綜述。

1 n-3PUFA對腫瘤細胞線粒體膜的損傷

線粒體是細胞進行氧化磷酸化、能量代謝、抗活性氧等生理過程的重要場所，也是細胞凋亡的調控中心，而線粒體結構和功能的正常對維持細胞的正常生理狀態(tài)有著不可或缺的作用。在凋亡細胞中常見線粒體呼吸鏈受損、膜通透性增高、跨膜電位下降等顯著變化，這種以膜的結構和功能改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的線粒體損傷，是觸發(fā)腫瘤細胞凋亡級聯(lián)反應的重要原因，也是凋亡發(fā)生過程中的早期事件，并貫穿于整個凋亡過程中[3]。有研究發(fā)現(xiàn)結腸癌細胞內n-3多不飽和脂肪酸水平與線粒體膜電位呈負相關，從而促進細胞凋亡。Chapkin等[4]給予sD大鼠富含n-3PUFA的膳食，2周后分離大鼠結腸陷窩上皮細胞，發(fā)現(xiàn)結腸上皮細胞線粒體膜主要磷脂成分中n-3PUFA的含量顯著增加，而n-6PUFA的含量下降，同時發(fā)現(xiàn)結腸上皮細胞內活性氧的產(chǎn)生增加，線粒體膜電位降低。外源性n-3PUFA通過與線粒體膜磷脂?；母叨冉Y合力，改變了線粒體膜脂的n-3/n-6構成比，導致線粒體膜電位下降，細胞呼吸鏈和電子傳遞受損，氧化應激產(chǎn)生的活性氧是細胞凋亡的信使分子和效應分子，可增加對線粒體膜的破壞作用，同時膜表面凋亡調節(jié)蛋白Bc122家族的表達發(fā)生改變，這些因素共同導致線粒體膜通透性增加，為細胞色素c和凋亡誘導因子的釋放以及Caspase(半胱氨酸蛋白酶)級聯(lián)反應等凋亡執(zhí)行過程提供有效的微環(huán)境。Colquhoun等[5]將大鼠LLC—WRC256腫瘤細胞移植到Wistar大鼠皮下，建立荷瘤大鼠模型后，通過喂飼含不同比例EPA/DHA 的混合飼料，均發(fā)現(xiàn)大鼠體內腫瘤生長被明顯抑制，而體外研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞線粒體膜結構和功能發(fā)生改變，凋亡細胞比例顯著增高。

2 n-3PUFA對PUFA代謝的影響

二十碳PUFA包含花生四烯酸(arachidonic acid,AA)和EPA，通過磷脂酶A2及磷脂酶C被動員，并通過環(huán)氧化酶(cyclctoxygenase，Cox)和脂氧化酶(1ipoxygenase，Lox)作用產(chǎn)生一系列類激素生物活性介質，主要是前列腺素2(PG2)、血栓素(thromboxan,Tx)和白細胞三烯4(LT4)，這些物質(尤其是PGE2)具有強促炎癥和促細胞增殖活性。研究表明，前列腺素和表皮生長因子受體信號系統(tǒng)的協(xié)同作用促進腫瘤細胞的生長和遷移。PGE2在腫瘤組織和血漿中含量的異常增高與腫瘤細胞的生長密切相關，一般認為PGE2可刺激腫瘤周圍細胞分泌生長因子，促進腫瘤細胞的有絲分裂和腫瘤血管新生，同時有阻止細胞凋亡和誘導宿主腫瘤免疫抑制的作用。n-3多不飽和脂肪酸可通過競爭性抑制花生四烯酸衍生物類花生酸的作用減少血管生成、炎癥和轉移誘導。

2.1 對環(huán)氧化酶-2(COX-2)的抑制

環(huán)氧化酶有2種同功酶—COX-1和COX-2，分別是前列腺素過氧化物合成酶-1(PGHS-1)和前列腺素過氧化物合成酶-2(PGHS-2)的異構體。COX-1為結構酶，表達在大多數(shù)正常組織中，Cox-1促進前列腺素生成，從而維護人體正常功能；而COX-2為誘導酶，正常組織中極少表達。Cox-2于1989年由Simmons等報道，Cox-2的表達可被廣泛的血管內外激活物所誘導，如白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)、血清素、表皮生長因子等。COX-2基因表達水平在許多腫瘤中均增加，如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、食管癌、胰腺癌、胃癌等。實驗證明COX-2抑制劑可抑制結腸癌、胃癌、乳腺癌等細胞生長，誘導凋亡[6,7]，臨床已作為化學預防藥物。目前該藥已在家庭性腺瘤性息肉病、潰瘍性結腸炎、結腸癌術后和胃癌術后等患者中已得到應用。

EPA可與AA競爭環(huán)氧化酶和脂氧化酶，產(chǎn)生具有弱生物活性物質PGE3、TXA3及LTE5等。DHA雖不是環(huán)氧化酶和脂氧化酶的底物，但它可通過抑制膜上AA的釋放而達到其抑制AA合成具有促進炎癥和細胞增殖作用的前列腺素2及白三烯4[8]，另外，n-3PUFA尚可通過抑制核因子κB(NF-κB)來下調COX-2的表達[9]。

2.2 抑制脂氧化酶(LOX)

花生四烯酸經(jīng)脂氧化酶的作用后可產(chǎn)生5-,12-,和15-氫過氧化二十碳四烯酸(HPETE)，然后降解為5-,12-,和15-羥基二十碳四烯酸(HETE)，其中5-HPETE尚可轉化為白三烯(LTs)。研究表明LOX在多種腫瘤中出現(xiàn)高表達，其產(chǎn)物LTs和HETEs等從多方面影響腫瘤細胞的生長增殖。體外實驗表明LOX抑制劑可抑制肺癌、前列腺癌、睪丸癌及胰腺癌等多種腫瘤細胞的增殖，誘導凋亡。Pidgeon等[10]發(fā)現(xiàn)，AA的12-Lox代謝產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HPETE)參與調控細胞周期、腫瘤血管生成及抗凋亡和黏附轉移相關基因的表達，應用12-Lox抑制劑Baicalein能使細胞周期停滯于G0/G1期，誘導癌細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[11]，n-3PUFA可以有效抑制AA及12-HETE的合成，從而降低了腫瘤細胞的增殖，抑制了腫瘤的生長。體外實驗[12]證實EPA可以有效抑制15-HPETE。故此，n-3PUFA可能通過抑制LOX及LOX產(chǎn)物產(chǎn)生抗腫瘤效應。

3 n-3PUFA通過增加脂質過氧化反應抗腫瘤的機制

體外實驗證明，n-3PUFA能導致腫瘤細胞內脂質過氧化產(chǎn)物的增加，而活性氧的增加可以通過直接損傷DNA、滅活多種重要的功能性蛋白質、影響細胞信號傳導和基因轉錄等引起細胞凋亡。一般認為，n-3PUFA增加脂質過氧化反應與所含不飽和雙鍵呈正相關，并且呈劑量依賴性關系。聯(lián)合應用前氧化劑如枸椽酸鐵能進一步增強殺瘤作用，而應用抗氧化劑VitE或自由基清除劑SOD則會削弱甚至阻斷這一作用[13，14]，這進一步證實脂質過氧化反應是n-3PUFA抗腫瘤作用的重要機制之一。

同時我們發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的n-3PUFA能有選擇地殺傷腫瘤細胞，而不累及正常細胞，其原因是正常細胞在氧化應激狀態(tài)下能啟動抗氧化反應系統(tǒng)，有效清除和中和過氧化產(chǎn)物，保護正常細胞，而腫瘤細胞內由于抗氧化酶含量低及相應的細胞抗氧化屏障缺陷，抵抗脂質過氧化反應的能力差，腫瘤細胞隨著脂質過氧化產(chǎn)物和自由基積聚，容易遭受過氧化損傷[15]。n-3PUFA這個特點為臨床抗癌應用打下了安全保證。

相關研究[16～18]認為，n-3PUFA可能通過增加脂質過氧化反應，增加腫瘤細胞內脂質過氧化產(chǎn)物，改變細胞膜的活性如Na-K- ATP酶活性、5’-核苷酸酶活性、各種抗氧化劑水平或提高了抗氧化酶(如SOD、CAT等)的活力及蛋白激酶c的濃度和促進p53的表達等，并因此促進腫瘤細胞對抗癌藥物的吸收、存儲，增加抗癌藥物在腫瘤細胞內的藥物濃度從而提高藥效，還能增強抗癌藥物的細胞毒性，同時不會降低藥物敏感性。阿霉素、喜樹堿等細胞毒藥物的殺瘤機制也與過氧化反應和氧自由基的產(chǎn)生有關，添加n-3PUFA能夠增加這些抗癌藥物的作用靶點，提高腫瘤細胞對化療的敏感性，同時能減少對心肌和腸黏膜的毒性作用，使得n-3PUFA成為1種良好的腫瘤化療增效劑[19]。

4 n-3PUFA對相關癌基因編碼蛋白表達的抑制作用

4.1 Bcl-2基因家族

bcl-2原癌基因是1種可以突變形成bcl-2癌基因的基因，編碼bcl-2家族蛋白質。這些蛋白質是凋亡的調節(jié)因素，有些可抑制凋亡，有些可促進凋亡，其中抑制細胞凋亡的有Bcl-2、Bcl-X、Bc1-w等，促進細胞凋亡的有Bax、Bak、Bad,Bid等。Bcl-2能夠阻止細胞色素C從線粒體釋放到細胞質，從而抑制了細胞凋亡。Chiu等[20]的體外實驗發(fā)現(xiàn)，用EPA可誘導白血病細胞HL-60凋亡，實驗中Bcl-2表達下調而Bax表達上調，EPA不能誘導Bcl-2低表達的K-562細胞凋亡，說明n-3PUFA可能通過調控Bcl-2基因家族編碼的兩類功能相反的蛋白質來誘導腫瘤細胞的凋亡。

4.2 Ras基因

ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有3種——H-ras、K-ras和N-ras，分別定位在11、12和1號染色體上，其中，K-ras對人類癌癥影響最大。K-ras當正常時能控制調控細胞生長的路徑；發(fā)生異常時，則導致細胞持續(xù)生長，并阻止細胞自我毀滅。Ras癌基因編碼蛋白只有當定位于細胞質膜上才會表現(xiàn)出活性。Collett等[21]研究發(fā)現(xiàn)DHA可以降低Ras蛋白(P-21)在大鼠結腸上皮細胞的漿膜定位過程，從而抑制Ras蛋白活化，減少GTP結合的Ras蛋白水平，部分阻斷下游p42/44ERK依賴的細胞信號轉導過程，顯著降低大鼠結腸癌的誘發(fā)率。

4.3 AP-1基因

AP-1(activator protien-1)是1種核轉錄因子，是由Fos(55kDa)和Jun(39kDa)組成的異二聚體，通過亮氨酸拉鏈(leucine zipper,LZ)與DNA結合。AP-1結合點又稱佛波酯(12-0-tet-radecanoyll-phordol-13-acetate,TPA)反應元件(TPa responsive element,TRE),其序列為5’-TGACTCA-3’。AP-1可存在于不同細胞類型中，許多不同基因的調節(jié)區(qū)域都存在AP-1的結合位點。AP-1大部分由c-jun癌基因的蛋白產(chǎn)物組成，但當它同c-fos基因的蛋白產(chǎn)物形成復合物時，其與DNA結合的親合力大大增加?；罨腁P-1可調控細胞周期素、金屬蛋白酶、整合素和VEGF等多種下游基因表達，促使細胞增殖、轉化和癌變，并且與腫瘤細胞的轉移密切相關。體外實驗[22]發(fā)現(xiàn)n-3PUFA可抑制小鼠表皮細胞JB6細胞內AP-1活化，降低AP-1的DNA結合活性，從而阻斷細胞的惡性轉化。

5 n-3PUFA對腫瘤血管增生的抑制作用

5.1 對腫瘤新生血管的抑制

血管內皮生長因子(vasctllar endothelial growth factor,VEGF)對血管生長具有強誘導作用，是目前所知唯一特異性作用于血管內皮細胞的生長因子，并直接參與誘導腫瘤血管生成。VEGF及其受體的過度表達與腫瘤生長、侵襲及轉移關系密切。PGE2和12-HETE等類花生酸類物質可誘導多種促血管形成因子的產(chǎn)生，Spencer等[23]研究表明，n-3PUFA可以有效抑制腫瘤新生血管，其機制可能與抑制VEGF和PGE2的合成有關。Colas等[24]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)DHA能顯著抑制N-甲基-N-亞硝基脲致乳腺癌大鼠腫瘤的生長，減少腫瘤微血管密度。另有研究發(fā)現(xiàn)，對MCA肉瘤大鼠給予EPA管飼，可使腫瘤體積縮小，進一步研究發(fā)現(xiàn)肝組織中VEGF-mRNA水平明顯降低，提示EPA可通過抑制VEGF 的表達而達到抗腫瘤的效應[25]。Colas等[26]通過類似實驗證實DHA可以有效抑制腫瘤新生血管并減少腫瘤血管密度，達到抗腫瘤治療效果。

5.2 癌細胞與內皮細胞黏附的抑制

癌細胞黏附于血管內皮細胞是腫瘤血行轉移的關鍵。研究發(fā)現(xiàn)[27]，用DHA處理人結直腸腺癌肝轉移細胞株CX-1，CX-1細胞的黏附率下降明顯(P<0.01)；免疫細胞化學分析發(fā)現(xiàn)，CX-1細胞表面的E-選擇素受體sialyl-LewisX 的表達降低,提示DHA可能通過抑制腫瘤細胞與內皮細胞黏附而起到抗腫瘤作用。Calviello等[28]對人結腸癌細胞研究表明，n-3PUFA可以通過下調腫瘤細胞黏附因子，抑制結腸癌細胞中VEGF和COX-2表達，并可抑制ERK1/2磷酸化，從而抑制腫瘤血管增生和擴張，抑制腫瘤轉移。

6 蛋白酶的調控

6.1 caspase蛋白酶的激活

Caspase蛋白酶是一類蛋白酶家族，成員較多，富含半胱氨酸，它們被激活后，能夠在靶蛋白的特異天冬氨酸殘基部位進行切割。按照結構同源性的大小，可以將caspase蛋白酶分為3個組，分別以caspase-1、caspase-2和caspase-3為代表，其中最重要的是caspase-1、caspase-3 和caspase-8。在正常的細胞內，每一種caspase都是以非活性狀態(tài)存在的，這種非活性的caspase稱作酶原(zymogen)，它是酶的非活性前體，其肽鏈比有活性時長一些，在外來蛋白信號的作用下，將多出的部分切除而激活，進一步可使caspase靶蛋白水解，導致細胞凋亡。Kim等[29]研究發(fā)現(xiàn)，用α-亞麻酸(α-Linolenic acid,LNA)作用于乳腺癌細胞(MCF-7),最終可導致Caspase-3增加，靶蛋白水解，腫瘤細胞進入程序性死亡。

6.2 蛋白激酶A和蛋白磷酸酶C的抑制

蛋白激酶C和蛋白激酶A是控制細胞增殖分化信號轉導的關鍵分子。蛋白激酶C(PKC)是一類可使絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白激酶，它有多種亞類，不同的亞類有不同的激活方式，其中典型的亞類可被二酰甘油和Ca2+濃度的提高所激活。其中 PKC-α與腫瘤密切相關。蛋白激酶A (PKA)是一種由環(huán)腺苷酸(cAMP)激活，催化將磷酸基從ATP轉移至蛋白質的絲氨酸和蘇氨酸殘基上的蛋白激酶。研究表明PKC和PKA的反義蛋白可抑制與多種腫瘤細胞的生長和增殖。體外實驗[30]發(fā)現(xiàn)n-3PUFA可明顯降低ER(-)乳腺癌細胞株MDA-MB-231中PKC-α和PKA調節(jié)亞單位RIα的表達，從而抑制腫瘤細胞生長。Murray等[31]研究了n-3PUFA對PKC BⅡ轉基因小鼠結腸癌的作用，結果表明n-3PUFA能降低小鼠PKC BⅡ的活性，阻斷PKCBⅡ介導的信號傳導通路，逆轉TGFBⅡ型受體的表達，使結腸上皮病灶數(shù)目明顯減少，從而預防結腸癌的發(fā)生。

7 其他

n-3PUFA抗腫瘤機制紛繁復雜，其他還有如影響細胞周期、抑制蛋白磷酸酶、增加機體免疫力等。細胞周期G1期是1個生長期，在這一時期主要進行RNA和蛋白質的生物合成，并且為下階段S期的DNA合成做準備，因此從G1期進入S期是細胞增殖的關鍵。G1期主要由Cyclin-CDK-CDK inhibitor-Rb系統(tǒng)來調控，其任一環(huán)節(jié)的異常均可導致細胞周期阻滯或異常增生。Rb蛋白磷酸化是調控細胞周期由G1轉入S期的關鍵步驟之一，Rb蛋白磷酸化后失活，對轉錄因子E2F的抑制作用解除，從而啟動DNA復制，腫瘤增殖。Albino等[32]在對DHA抑制惡性黑色素瘤細胞株SK-Mel-110增殖的機制研究中發(fā)現(xiàn)，DHA可抑制Rb蛋白磷酸化，阻滯SK-Mel-110細胞在G1/S期，從而起到抗腫瘤效應。對腫瘤患者，給予富含魚油的食物可顯著降低體重下降的趨勢，同時提高患者的免疫力，而n-3多不飽和脂肪酸對免疫水平最主要的影響可能是通過降低前列腺素水平間接提高免疫機能，增強機體的免疫力，進而起到抗腫瘤的作用。也有學者認為多不飽和脂肪酸可通過改變膜脂肪微區(qū)的脂肪環(huán)境，使受體蛋白移位到非功能區(qū)域，從而產(chǎn)生免疫調節(jié)作用。

總之，n-3PUFA可能通過多種途徑達到防治腫瘤的效應。目前對n-3PUFA抗腫瘤機制仍有許多問題有待闡明，但其良好的預防和治療腫瘤的能力已得到越來越多的關注。隨著營養(yǎng)支持治療的不斷深入研究，相信n-3PUFA在腫瘤的防治工作中將發(fā)揮更加重要的作用。

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