楊勇昆，徐海榮，牛曉輝

臨床研究

硫酸鈣人工骨填充良性骨腫瘤刮除后骨缺損愈合情況的臨床研究

楊勇昆，徐海榮，牛曉輝

目的分析硫酸鈣人工骨填充良性骨腫瘤刮除后骨缺損的愈合情況，探討人工骨在骨腫瘤切除重建中的作用。方法自2005年12月至2008年3月，應(yīng)用Osteo Set硫酸鈣人工骨移植治療72例原發(fā)良性骨腫瘤，其中隨訪資料完整的47例。根據(jù)術(shù)后隨訪期X線片所見評估人工骨降解、吸收和骨愈合生長情況，評估38例含脫鈣骨基質(zhì)（demineralized bone matrix，DBM）和9例未含DBM硫酸鈣人工骨的愈合情況，研究植骨量對愈合情況的影響，同時采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS）功能評分評價關(guān)節(jié)功能。結(jié)果47例患者獲3～55個月隨訪，平均隨訪時間16.3個月。均有人工骨顆粒與宿主骨間隙變模糊以及顆粒間變模糊，平均用時3.1（1～6）個月；42例完全吸收，用時4.2（1～12）個月；27例重新塑形，用時7.3（3～17）個月。人工骨愈合良好39例（83.0%），未出現(xiàn)不愈合病例。含DBM硫酸鈣與不含DBM硫酸鈣人工骨植入患者的愈合率分別為89.5%和77.8%。植骨量≤5 mL組愈合率95.6%，用時6.8（3～12）個月；植骨量＞5 mL組愈合率79.2%，用時5.5（3～17）個月。對兩組愈合率、愈合時間進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.100，P=0.920；Z=-0.650，P=0.516）。MSTS功能評分平均28.8分。術(shù)后2例出現(xiàn)傷口不愈合。結(jié)論對于良性骨腫瘤切除后骨缺損的重建，硫酸鈣人工骨愈合效果滿意，是一種安全、有效的移植材料。

骨腫瘤；刮除術(shù)；骨移植；骨重建；硫酸鈣；骨代用品；愈合

多數(shù)良性骨腫瘤外科刮除后預(yù)后較好，因此骨缺損的有效重建顯得尤為重要。自體骨移植、異體骨移植等傳統(tǒng)方法能夠獲得較為滿意的臨床效果，但有一定的局限性。近年來，隨著骨組織工程學(xué)的發(fā)展，多種人工骨移植材料逐步應(yīng)用于骨缺損修復(fù)，如生物陶瓷、生物玻璃、有機(jī)聚合物和納米材料等，其中應(yīng)用較多的包括羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）、β-磷酸鈣（β-tribasic calcium phosphate，β-TCP）、硫酸鈣（Osteo Set）等，但對于人工骨材料的應(yīng)用效果和愈合情況的研究，目前還缺乏較多病例的臨床報(bào)道。我們采用Osteo Set硫酸鈣人工骨修復(fù)良性骨腫瘤刮除后骨缺損，觀察人工骨的愈合過程和臨床效果，探討人工骨在骨腫瘤切除后重建中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

自2005年12月至2008年3月，應(yīng)用Osteo Set硫酸鈣人工骨連續(xù)治療72例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷為原發(fā)良性骨腫瘤，病灶位于四肢骨，初次手術(shù)治療。病例資料來源于北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科患者資料庫，收集內(nèi)容包括患者年齡、性別、就診時間、術(shù)前檢查、腫瘤部位、病理診斷、術(shù)后隨訪影像學(xué)資料、人工骨植入量等。共篩選資料完整、獲得隨訪者47例。

其中男28例，女19例。年齡8～68歲，平均25.2歲。常規(guī)行X線、CT及MRI等檢查，影像學(xué)資料明確顯示病變部位骨質(zhì)、骨髓、軟組織受累情況及病灶邊界。病灶部位分布：股骨22例，脛骨14例，肱骨7例，橈骨2例，跟骨2例。病理類型：骨纖維結(jié)構(gòu)不良11例，孤立性骨囊腫10例，軟骨母細(xì)胞瘤10例，骨樣骨瘤2例，非骨化性纖維瘤5例，動脈瘤樣骨囊腫2例，骨巨細(xì)胞瘤3例，內(nèi)生軟骨瘤3例，良性纖維組織細(xì)胞瘤1例。

1.2 人工骨

Osteo Set人工骨（wright醫(yī)療技術(shù)公司，美國）主要成分為硫酸鈣，顆粒直徑3.0～4.8 mm。其中含 53%脫鈣骨基質(zhì)（demineralized bone matrix，DBM）人工骨38例，不含53%DBM人工骨9例。

1.3 手術(shù)方法

患者術(shù)前均未接受化療、放療等特殊治療。根據(jù)完整的影像學(xué)檢查，對位于不同區(qū)域的腫瘤明確手術(shù)切除范圍。按照術(shù)前計(jì)劃行腫瘤刮除或擴(kuò)大刮除后植入人工骨材料。用人工骨填滿缺損部位空腔，并與受體骨床緊密接觸。人工骨植入量由術(shù)前計(jì)劃腫瘤的刮除范圍結(jié)合術(shù)中情況來決定，平均植骨量為12.7 mL（3.5～63.5 mL）。

1.4 術(shù)后隨訪和評價指標(biāo)

術(shù)后6個月內(nèi)每月復(fù)查X線片，之后每3個月復(fù)查X線片，評估人工骨降解、吸收和愈合生長情況。復(fù)查時記錄相應(yīng)的觀察結(jié)果，并由高年資醫(yī)師進(jìn)行療效評價。

1.4.1 臨床愈合情況 參考Clarke等[1]的評價方法，并結(jié)合骨愈合的生物學(xué)特征[2]，根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)中的人工骨顆粒吸收情況、人工骨顆粒之間融合情況、人工骨顆粒與相鄰宿主骨愈合情況及宿主骨塑形情況（圖1），結(jié)合臨床表現(xiàn)中是否存在負(fù)重疼痛等進(jìn)行評估。

臨床愈合情況分為4級：（1）初步愈合：植入物顆粒間結(jié)構(gòu)模糊，顆粒與宿主骨之間結(jié)構(gòu)模糊；骨強(qiáng)度已部分恢復(fù)；臨床無疼痛，可開始負(fù)重。（2）愈合：植入物與宿主骨融合好，無間隙；無顆粒結(jié)構(gòu)，只殘留含鈣結(jié)構(gòu)；骨強(qiáng)度已恢復(fù)；正常活動無疼痛，可完全負(fù)重。（3）完全愈合：植入物的痕跡已完全或大部分不存在，骨外形與正常骨無異；正常活動無疼痛，可完全負(fù)重。（4）未愈合：植入物顆粒間結(jié)構(gòu)明顯或有吸收；植入物與宿主骨間隔結(jié)構(gòu)明顯（有透亮區(qū)）；骨強(qiáng)度沒有恢復(fù)；不能負(fù)重。

圖1 人工骨顆粒植入術(shù)后愈合過程X線片（男性，20歲，右脛骨下段非骨化性纖維瘤）1A術(shù)前 1B術(shù)后1周 1C術(shù)后3個月 1D術(shù)后6個月，已初步愈合 1E術(shù)后12個月，已愈合 1F術(shù)后24個月，已完全愈合

記錄和評估含53%DBM與不含53%DBM硫酸鈣人工骨植入后的愈合情況。以植骨量差值為5 mL進(jìn)行分組，計(jì)算和比較不同植骨量組的愈合率和愈合時間。

1.4.2 臨床獲益 是指臨床及影像判斷已出現(xiàn)骨愈合，病人無需再次手術(shù)治療，且無不可接受的臨床癥狀。

1.4.3 MSTS功能評分 復(fù)查時根據(jù)MSTS功能評定法[3]評價患者關(guān)節(jié)功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。運(yùn)用Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)比較不同植骨量組之間愈合率和愈合時間的差異。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

47例獲3～55個月隨訪，平均隨訪時間16.3個月。隨訪期未出現(xiàn)明顯排異反應(yīng)、植骨不愈合、植骨部位骨折及腫瘤復(fù)發(fā)等并發(fā)癥，無再次手術(shù)治療及不可接受的臨床癥狀，臨床獲益率達(dá)100%。2例術(shù)后出現(xiàn)傷口不愈合，予換藥等處理后傷口愈合，未見深部感染。

2.1 臨床愈合情況

2.1.1 愈合過程各時期愈合情況及時間（表1）

2.1.2 總體愈合情況 按臨床愈合情況分級，完全愈合39例，完全愈合率83.0%；總愈合病例（完全愈合和愈合病例之和）41例，總愈合率87.2%。未見不愈合病例。

2.1.3 含53%DBM與不含53%DBM硫酸鈣人工骨修復(fù)術(shù)后的愈合情況（表2）

2.1.4 植骨量 如表3所示，隨植骨量增加，愈合率有逐漸降低的趨勢，但植骨量≤5 mL組與植骨量＞5 mL組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；愈合時間亦無顯著性差異（P＞0.05）。

2.2 MSTS功能評分

患者末次隨訪MSTS功能評分25～30分，平均28.8分。

3 討論

良性骨腫瘤切除后骨缺損需要有效的重建，目前應(yīng)用較為廣泛的生物重建材料主要包括自體骨和異體骨[4]。自體骨移植同時具有骨的傳導(dǎo)性和誘導(dǎo)性，是理想的重建材料，但來源有限，供體部位并發(fā)癥較多；異體骨具有骨傳導(dǎo)性和部分誘導(dǎo)性，但存在感染、不愈合以及骨折等風(fēng)險[5]。有鑒于此，一些學(xué)者目前致力于人工骨替代材料的開發(fā)和基礎(chǔ)研究，但臨床隨訪研究還較為欠缺。

人工骨指人工合成制造的骨類似材料，用于移植重建各種原因?qū)е碌墓侨睋p。雖不能完全模擬人體骨骼，但研究顯示，它不僅能夠提供骨的框架支撐作用，還能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的增加，促進(jìn)新骨沉積[2,6]。目前臨床應(yīng)用較多的是傳統(tǒng)類型的磷酸鈣和新型的硫酸鈣，其他材質(zhì)的骨替代物較少進(jìn)入臨床[7]。

磷酸鈣與骨組織的礦物相組成和性質(zhì)較為接近，主要應(yīng)用于創(chuàng)傷后需要植骨的手術(shù)。磷灰石材料（HA等）是難溶鹽，體內(nèi)降解緩慢，降解率低，脆性強(qiáng)；β-TCP具有良好的組織相容性和降解性，更易被破骨細(xì)胞吸收[8]，表面可形成更多更深的陷凹，但脆性大，承重強(qiáng)度不佳。硫酸鈣目前主要用于重建腫瘤切除后的骨缺損[9]，它具有不同于磷酸鹽的骨誘導(dǎo)性，在體內(nèi)降解后形成高鈣和微酸環(huán)境，不僅能為新骨形成提供鈣質(zhì)，還可刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化，同時促進(jìn)成骨誘導(dǎo)因子的釋放和宿主骨的局部脫鈣。作為新型人工骨替代物，Osteo set硫酸鈣骨粒具有高純度α晶體結(jié)構(gòu)，組織相容性好，降解速度快，與新骨形成時間相似。Kelly等[10]采用硫酸鈣人工骨修復(fù)46例良性骨腫瘤術(shù)后骨缺損，術(shù)后12個月全部病例均完成人工骨吸收和新骨長入。Gitelis等[11]報(bào)道硫酸鈣人工骨治療23例良性骨腫瘤的臨床研究，術(shù)后6個月病灶已愈合，且愈合情況不受是否添加DBM的影響。本組對硫酸鈣人工骨填充骨腫瘤術(shù)后缺損的隨訪結(jié)果表明，MSTS關(guān)節(jié)功能評分平均為28.8；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為4.3%，臨床獲益率達(dá)100%。

表1 愈合過程各時期的愈合情況及所需時間

表2 含53%DBM與不含53%DBM硫酸鈣人工骨修復(fù)腫瘤骨缺損的愈合情況

表3 不同植骨量患者術(shù)后愈合率和愈合時間

國外多項(xiàng)研究[10-13]表明，人工骨治療良性骨腫瘤切除后骨缺損，植入術(shù)后新生骨長入融合的時間不等，平均4～24個月。本組研究對愈合情況的評估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人工骨植入術(shù)后，較典型的愈合經(jīng)歷如下過程：術(shù)后約1～3個月，人工骨顆粒與宿主骨間隙模糊，人工骨顆粒間模糊；術(shù)后約3～6個月，人工骨逐漸吸收；術(shù)后約6～12個月，長入的新骨重新塑形。本組術(shù)后3個月時超過70%的病例完成顆粒融合；術(shù)后6個月，80.4%的病例人工骨被完全吸收；術(shù)后12月，75.8%的病例重新塑形?？傆下蔬_(dá)到87.2%，未出現(xiàn)不愈合病例。結(jié)果證實(shí)了硫酸鈣人工骨填充骨腫瘤術(shù)后骨缺損的可行性和有效性。

人工骨移植后的愈合過程是人工骨降解與新骨形成的動態(tài)平衡，若降解速度大于新骨形成，則出現(xiàn)新的骨缺損；反之則會導(dǎo)致應(yīng)力遮擋、移植物疲勞等。因此，人工骨的降解速度直接關(guān)系到骨的愈合效果。而人工骨降解速度主要受孔徑大小影響，孔徑大者降解和新骨沉積快，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞侵入及骨形成單位礦化，且大孔徑（500 μm）較中小孔徑（100～250 μm）有更好的誘導(dǎo)新骨形成能力。本研究應(yīng)用的人工骨孔徑在200 μm以上，人工骨硫酸鈣的吸收速度與新骨長入速度基本相符，達(dá)到平衡，臨床效果滿意。本組結(jié)果還顯示，人工骨愈合情況不受植骨量影響，愈合速度與植骨量無明顯相關(guān)性，推測可能與分組比較的例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，硫酸鈣人工骨替代材料用于修復(fù)骨腫瘤切除后的骨缺損，愈合速度快，愈合率高，組織生物相容性好，并發(fā)癥少，是一種安全、有效的移植材料。但作為自體骨和異體骨的替代物，其相關(guān)生物學(xué)機(jī)制、長期隨訪研究以及在應(yīng)用領(lǐng)域的開發(fā)仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

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Clinical study of bone healing results of calcium sulfate artificial bone in the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage

YANG Yongkun,XU Hairong,NIU Xiaohui.Department of Orthopaedic Oncology Surgery,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China

NIU Xiaohui,E-mail:niuxiaohui@263.net

Objective To analyze the healing process of calcium sulfate graft in the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage,and to discuss the role of artificial bone in management of bone tumor.Methods From December 2005 to March 2008,72 patients underwent primary benign bone tumor curettage and calcium sulfate graft reconstruction of bone defects.For 47 cases who obtained complete records during the follow-up,bone graft degradation,absorption and healing conditions were evaluated according to X-ray results,healing results of calcium sulfate bone graft containing demineralized bone matrix(DBM)in 38 cases and the bone graft without DBM in 9 cases were evaluted,the effects of bone graft volume on bone healing were examined.At the same time,joint functions were assessed by Musculoskeletal Tumor Society (MSTS)function scores.Results Forty-seven cases were followed up at an average of 16.3 months after the operation(from 3 to 35 months).At an average of 3.1 months,the artificial bone granules fused together and with host in all the patients.At an average of 4.2 months,the artificial bone was absorbed in 42 cases.At an average of 7.3 months,the new bone remolding completed in 27 cases.Artificial bone complete healed in 39cases(83.0%)and no patient presented nonunion.The healing rate was 89.5%in patients who implanted calcim sulfate graft containing DBM and 77.8%in cases who implanted calcim sulfate graft without DBMs.The healing rate of group which bone graft volume≤5 mL was 95.6%,and the healing time was 6.8(3-12)months;while the healing rate of group which bone graft volume＞5 mL was 79.2%,and the healing time was 5.5(3-17) months.There was no statistical difference in the healing rate(Z=-0.100，P=0.920)and healing time(Z=-0.650，P=0.516)between two groups.The average MSTS functional score was 28.8.The postoperative complications included 2 cases of wound nonunion.Conclusions For the reconstruction of bone defects after benign bone tumor curettage,calcium sulfate artificial bone is a safe and effective graft.

Bone neoplasms;Curettage;Bone transplantation;Bone remodeling;Calcium sulfate;Bone substitutes;Healing

R687.3，R738

A

1674-666X(2011)04-0251-05

2011-10-16；

2011-11-17）

（本文編輯 白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.002

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金資助項(xiàng)目（2009-3096）

100035北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科

牛曉輝，E-mail：niuxiaohui@263.net