方青芳，裘友好，方羅，葉曉春，林能明（.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州市 30022；2.浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，杭州市 30022）

近年來，隨著藥學(xué)與分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)、血管生成及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正逐漸被闡明，越來越多的選擇作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)腫瘤靶向治療藥被研發(fā)并用于臨床，顯示了良好的應(yīng)用前景。尼妥珠單抗（商品名泰欣生）是首個(gè)國內(nèi)生產(chǎn)的人源化單克隆抗體靶向治療藥（于2008年2月批準(zhǔn)上市）。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)用于與放療聯(lián)合治療表皮生長因子受體（EGFR）表達(dá)陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。目前，該藥正逐漸被用于其他類型的腫瘤患者[1，2]，但該藥說明書之外用法的療效及安全性如何還有待進(jìn)一步觀察。本文調(diào)查我院2009年2月－2010年2月尼妥珠單抗的應(yīng)用狀況，分析其臨床應(yīng)用與藥品說明書規(guī)定適應(yīng)證相符率，并對(duì)近期療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2009年2月－2010年2月107例患者尼妥珠單抗的應(yīng)用情況，記錄患者的基本信息、診斷、治療情況、治療效果和不良反應(yīng)。其中，男性79例，女性28例，年齡21～82歲，平均50.3歲，所有病例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。

1.2 界定標(biāo)準(zhǔn)

檢索國內(nèi)、外文獻(xiàn)，界定文獻(xiàn)資料提供的參考適應(yīng)證。分別按“符合國內(nèi)說明書用法”、“符合國內(nèi)、外指南及文獻(xiàn)推薦用法”、“其他用法”統(tǒng)計(jì)。計(jì)算臨床診斷與藥品說明書適應(yīng)證、國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)推薦用法的相符率。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

疾病分期按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）實(shí)體瘤疾病分期標(biāo)準(zhǔn)。按世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算客觀有效率（ORR），以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所（NCI 3.0）抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及放射治療腫瘤學(xué)組（RTOG）急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（危及患者生命）。剔除使用頻次＜2的患者5例（鼻咽癌初治2例、下咽癌1例、賁門癌1例、宮頸癌1例），進(jìn)行近期療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 尼妥珠單抗應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)

2.1.1 疾病分布。107例患者，除鼻咽癌初治組外，其他各組都是晚期經(jīng)綜合治療后復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)用尼妥珠單抗患者的疾病分布情況統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 患者的疾病分布情況Tab 1 Disease distribution of patients

2.1.2 治療情況。鼻咽癌初治患者均采用尼妥珠單抗聯(lián)合根治性放射療法，有6例（4例年歲太高，分別為71、76、77、79歲，1例腎功能不全，1例有高血壓、糖尿病等多種基礎(chǔ)疾?。┏?，放射治療前均接受1～2次PF/TPF/DPF誘導(dǎo)化療（PF/TPF/DPF：鉑類化合物+5-氟尿嘧啶或紫杉醇+鉑類化合物+5-氟尿嘧啶或多西他賽+鉑類化合物+5-氟尿嘧啶），放射治療過程中同期鉑類化合物化療增敏。其他患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合姑息性放化療。同時(shí)給予最佳支持治療。尼妥珠單抗劑量為100 mg或200 mg，每周1次。

2.1.3 尼妥珠單抗使用頻次。有88.8%（95/107）的患者完成4周及以上療程，74.8%（80/107）的患者完成6周及以上療程。按照尼妥珠單抗在各疾病的分布情況，分為“鼻咽癌組”、“頭頸癌組”和“其他疾病組”統(tǒng)計(jì)使用頻次，結(jié)果見表2。

表2 尼妥珠單抗在各組的使用頻次統(tǒng)計(jì)Tab 2 Frequency of nimotuzumab use in each group

2.2 近期療效

以治療結(jié)束時(shí)為觀測點(diǎn)評(píng)價(jià)各組近期療效。鼻咽癌初治組有2例因經(jīng)濟(jì)原因未完成治療周期，頭頸癌組有1例喉癌因手術(shù)切除、1例因經(jīng)濟(jì)原因未完成治療，其他疾病組有2例因疾病進(jìn)展未完成治療周期，可評(píng)價(jià)療效3組分別為59、11和18例。各組近期療效情況統(tǒng)計(jì)見表3。

表3 各組近期療效情況統(tǒng)計(jì)（n，%）Tab 3 Short-term response of nimotuzumab in each group（n，%）

2.3 不良反應(yīng)

1例變態(tài)反應(yīng)在第1次用藥時(shí)出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為靜脈滴注尼妥珠單抗后約10 min主訴喉嚨稍有不適，40 min后患者雙眼結(jié)膜水腫明顯，口唇腫脹，全身發(fā)紅，停藥后用地塞米松+異丙嗪癥狀緩解，后該患者應(yīng)用前先用地塞米松+異丙嗪抗過敏，完成4周的治療未發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。觀察到1例Ⅰ度皮疹，2例發(fā)熱分別為38.0℃和38.2℃，2例患者誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)腹瀉?？谇火つし磻?yīng)、皮膚反應(yīng)、乏力以及骨髓抑制等放、化療相關(guān)的不良反應(yīng)常見，經(jīng)積極處理后均可控制?；颊卟涣挤磻?yīng)情況統(tǒng)計(jì)見表4。

表4 患者不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)（n，%）Tab 4 Adverse drug reactions of patients（n，%）

3 討論

EGFR為一種具有酪氨酸活性的跨膜受體，可由多種配基包括表皮生長因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）激活，在多種腫瘤的形成和播散中起到重要作用，鼻咽癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中?？蓹z測到EGFR的過度表達(dá)。作為新型的抗體靶向藥，尼妥珠單抗可競爭性地抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，進(jìn)而阻滯EGFR二聚體的形成、酪氨酸激酶磷酸化及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，由此抑制癌細(xì)胞的增殖、新生血管生成、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)凋亡等。然而，對(duì)于尼妥珠單抗的臨床應(yīng)用情況和臨床療效的報(bào)道甚少，本文通過對(duì)107例應(yīng)用尼妥珠單抗患者的臨床信息進(jìn)行調(diào)研，系統(tǒng)分析尼妥珠單抗的臨床療效、不良反應(yīng)和臨床應(yīng)用情況。

3.1 治療效果

尼妥珠單抗療效和生存受益方面，國外的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果。在古巴[3]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，收集了106例不適合放、化療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，對(duì)照組給予安慰劑和放療。與對(duì)照組比較，治療組（尼妥珠單抗加放療）CR非常明顯，為59.5%，而對(duì)照組僅為34.2%，用Harrington-Fleming檢驗(yàn)患者生存趨勢，治療組的生存率明顯提高。所有患者的生存質(zhì)量都得到明顯的改善并減少了疾病的一般和特殊癥狀。西班牙的Rojo F等[4]報(bào)道了尼妥珠單抗200/400 mg連續(xù)8周聯(lián)合放療治療晚期頭頸部腫瘤，結(jié)果ORR為80%（2例CR，6例PR）。另外，有研究者報(bào)道，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤[5]、非小細(xì)胞肺癌[6]等多種說明書之外的腫瘤治療中，尼妥珠單抗也顯示了良好的療效和生存受益。本次調(diào)研以治療結(jié)束時(shí)為觀測點(diǎn)評(píng)價(jià)各組近期療效。鼻咽癌初治組ORR為96.6%。除初治組外，其他各組都是晚期經(jīng)綜合治療后復(fù)發(fā)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，鼻咽癌復(fù)治組、頭頸癌組、其他疾病組ORR分別為61.5%、36.4%、22.2%。鼻咽癌復(fù)治組、頭頸癌組、其他疾病組的CBR分別為100%、100%、66.7%。對(duì)于晚期進(jìn)展的頭頸癌、直腸癌等EGFR高表達(dá)的惡性腫瘤，尼妥珠單抗顯示了良好的臨床獲益。

3.2 不良反應(yīng)

尼妥珠單抗總體的不良反應(yīng)較輕，患者均可耐受，本研究觀察到1例變態(tài)反應(yīng)，但對(duì)癥治療后患者仍完成治療周期，沒有發(fā)生因不良反應(yīng)而中止治療的病例。其他的不良反應(yīng)如口干、口腔黏膜炎、照射部位的皮膚反應(yīng)、疼痛反應(yīng)以及骨髓抑制等與其他放療和/或化療相仿，可以認(rèn)為是放、化療相關(guān)的不良反應(yīng)。值得一提的是，尼妥珠單抗皮膚毒性反應(yīng)輕微，本次調(diào)研中出現(xiàn)皮疹1例，這與文獻(xiàn)報(bào)道的皮膚毒性發(fā)生率較少相一致[3]，表現(xiàn)為頸部、胸前區(qū)皮膚多發(fā)皮疹，全身皮膚發(fā)癢，皮膚無破損，無胸悶氣促不適。而其他EGFR抑制劑如西妥昔單抗，與其相關(guān)的皮膚毒性發(fā)生率高達(dá)49%～88.6%[7～9]。國外學(xué)者Rojo F等[10]正在尋找存在差異的進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。另外，本文觀察到的2例腹瀉患者為誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)，其他單克隆抗體[11，12]應(yīng)用中出現(xiàn)的3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)在尼妥珠單抗的給藥過程中沒有發(fā)生。

3.3 超說明書范圍應(yīng)用情況

藥品說明書是藥物用于疾病預(yù)防、診斷和治療時(shí)的有效法律依據(jù)，國家規(guī)定臨床醫(yī)師必須依照藥品說明書進(jìn)行規(guī)范應(yīng)用藥物以確保醫(yī)療安全。本文調(diào)研尼妥珠單抗的臨床應(yīng)用情況，結(jié)果顯示符合國內(nèi)說明書適應(yīng)證范圍的相符率為69.2%，符合國內(nèi)、外文獻(xiàn)資料提供的參考適應(yīng)證為12.2%，有18.7%用于“說明書適應(yīng)證、國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)推薦”之外的用法，略高于國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的水平（11.0%）[13]。分析超藥品說明書適應(yīng)證范圍存在的原因，可能有以下幾點(diǎn)：（1）從藥理學(xué)作用機(jī)制分析，對(duì)EGFR高表達(dá)的其他腫瘤，EGFR抑制劑應(yīng)該也有治療效果；（2）部分超說明書的用法有文獻(xiàn)支持，并且符合相應(yīng)的循證學(xué)證據(jù)；（3）在經(jīng)過經(jīng)典的、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療后，給病情進(jìn)展的腫瘤患者提供新的、未經(jīng)證實(shí)有效的治療方法符合倫理學(xué)要求，也有利于醫(yī)學(xué)的發(fā)展和提高；（4）藥品說明書相對(duì)于國內(nèi)、外開展的臨床試驗(yàn)和出臺(tái)的治療指南有一定的滯后性，無法完全涵蓋該藥目前的治療信息。有學(xué)者提出“為了更深刻地認(rèn)識(shí)藥品，更深入地研究藥品，藥品說明書之外的用藥不可避免，也不可能杜絕”[14]。但是，藥品說明書具有法律效力，超藥品說明書用藥不受法律保護(hù)，由此產(chǎn)生的法律責(zé)任，應(yīng)由醫(yī)師、藥師承擔(dān)。對(duì)于新上市的新藥，醫(yī)師和藥師必須做到謹(jǐn)慎行事和充分履行告知義務(wù)，以減少醫(yī)療糾紛。

綜上，在本研究中尼妥珠單抗總體不良反應(yīng)較輕，與放療合用可使臨床獲益。此外，尼妥珠單抗臨床存在超說明書適應(yīng)證范圍應(yīng)用現(xiàn)象，部分超說明書適應(yīng)證應(yīng)用的情況雖也能使患者受益，但仍需更為確切的循證學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐的依據(jù)，從而保證其臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

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