周琳 鐘球 劉永奇 蔣莉 吳惠忠

(1.廣東省結(jié)核病防治研究所 廣州 510630;2.華南理工大學自動化科學與工程學院 廣州 510640)

廣東省耐多藥肺結(jié)核預警模型的研究

周琳1鐘球1劉永奇2蔣莉1吳惠忠1

(1.廣東省結(jié)核病防治研究所 廣州 510630;2.華南理工大學自動化科學與工程學院 廣州 510640)

目的探索建立適合廣東特點的耐多藥結(jié)核病的預警模型,以期為全省乃至全國耐藥、耐多藥結(jié)核病疫情的控制,國家10年規(guī)劃的順利實施提供科學、可靠的理論依據(jù)>。方法通過利用控制論的理論知識,用加權(quán)平均方法對耐多藥結(jié)核病死亡率、發(fā)現(xiàn)率、治愈率等參數(shù)進行估計。建立微分方程>。結(jié)果使用現(xiàn)實的參數(shù),模擬和衍生基本再生數(shù)(R0)的閾值,構(gòu)建耐多藥肺結(jié)核病傳播動力學模型>。結(jié)論耐多藥預警模型的構(gòu)建及指標校正有賴于完善的耐藥性監(jiān)測資料,作為耐多藥肺結(jié)核預警模型的初探,將為耐多藥結(jié)核病防治工作的推進拋磚引玉。

結(jié)核,肺/預防和控制; 結(jié)核,抗多種藥物性/預防和控制; 廣東省

結(jié)核病至今仍是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn),使結(jié)核病控制變得更為復雜和艱難。據(jù)2000年全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查(簡稱流調(diào))資料顯示,我國結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為27.8%,按現(xiàn)有196萬菌陽肺結(jié)核患者估算,我國目前約有耐藥肺結(jié)核患者54萬,其中耐多藥肺結(jié)核患者(MDR-TB)約20萬[1]。耐多藥已成為我國結(jié)核病控制起主要限制作用的因素[2]。

廣東省同樣面臨耐藥、耐多藥結(jié)核病的挑戰(zhàn)。2000年全國結(jié)核病流調(diào)顯示：我省肺結(jié)核病人總耐藥率為15.3%,其中初治耐藥率為14.3%,繼發(fā)耐藥率為18.7%;總耐多藥率為8.3%,其中初治耐多藥率為8.9%,繼發(fā)耐多藥率為6.3%[3]。我省在2006年就成為第五輪全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目試行地區(qū),對發(fā)現(xiàn)的耐多藥結(jié)核病患者提供免費的抗結(jié)核藥物治療,并納入系統(tǒng)管理,實施規(guī)范化的DOTS-Plus治療和管理。但目前的相關(guān)研究多側(cè)重于對該類患者治療方法的研究,對耐藥結(jié)核病預警方面的研究還鮮有報道。

所謂預警,就是在事件的因果關(guān)系剛有趨勢或危害發(fā)生時,在一定范圍內(nèi)進行警示和預防的一種機制,其作用是為了控制危害風險。在預警過程中,預警模型的選擇是重點。由于目前我國在耐藥結(jié)核病的控制尚處于探索階段,未形成完善的監(jiān)測及防治體系,相關(guān)資料及政府投入不足影響了數(shù)據(jù)庫資料的充實,從而影響了Logistic回歸模型的建立及論證。我所與華南理工大學自動化科學與工程學院孫振東教授及其團隊合作,構(gòu)建跨學科數(shù)學模型。建立了微分方程模型,以探索我省今后耐藥肺結(jié)核患者的變化趨勢。

1 資料和方法

1.1 資料來源 廣東省1992—2002年結(jié)核病控制資料數(shù)據(jù)庫。

1.2 方法 數(shù)學模型是研究結(jié)核病的一種重要方法。Kermack和Mckendrick在1927年創(chuàng)立了傳染病模型,而第一個結(jié)核病傳播動力學模型,是由Waaler在1962年創(chuàng)立的,她將人群分為3類：結(jié)核病易感者、感染者和結(jié)核患者[4-5]。隨后又有許多種數(shù)學模型被建立和應用到結(jié)核領(lǐng)域。大多數(shù)的都考慮了耐多藥結(jié)核病,疫苗,治療,多肽,外源性感染,感染的過程,控制的策略及合并艾滋病病毒(HIV)感染等。MDR-TB模型的構(gòu)建是首次嘗試,通過模型揭示了耐藥和敏感菌的傳播動力過程。在文獻中對傳染病模型又做了向后延伸,如果基本再生數(shù)(R0)＜1,那在一個穩(wěn)定的地方平衡共存一個穩(wěn)定的無病平衡點。這種現(xiàn)象被首次發(fā)現(xiàn)是在HIV感染和(或)艾滋病(AIDS)傳播的動態(tài)過程中,也存在于外源性再感染結(jié)核病模型。這揭示了R0的重要性,在一個完全由典型的易感人群感染組成的群體中,它被定義為預期產(chǎn)生繼發(fā)性患者數(shù)。

2 結(jié)果

其中,S、E、IU、IG、IR和R 分別表示易感者、潛伏者、未發(fā)現(xiàn)的患者、發(fā)現(xiàn)的一般感染患者、耐多藥患者和治愈人群。A 表示恢復率;β1、β2、β3分別表示為發(fā)現(xiàn)患者、一般感染患者、耐多藥患者的傳染率;μ是自然死亡率;μD,μ′D,μ″D 代表各自人群的死亡率;(k+k1)表示從潛伏到發(fā)病的進化率;其中k1為及時發(fā)現(xiàn)率(在2周以內(nèi));υ表示從未發(fā)現(xiàn)人群到被發(fā)現(xiàn)患者的發(fā)現(xiàn)率;r1、r2代表對于患者的治愈率;ω表示復發(fā)率,從治愈者到潛伏者;σ代表治療失敗率,假定發(fā)展為耐多藥患者;m、p表示一般患者和耐多藥患者的比例。構(gòu)造的模型見圖1。

圖1 構(gòu)造的耐多藥模型

根據(jù)構(gòu)造的耐多藥模型,了解對耐多藥肺結(jié)核發(fā)生趨勢及影響因素,對耐多藥肺結(jié)核的防控模式提供科學依據(jù),為制定耐多藥肺結(jié)核預防措施,以及最終降低耐多藥肺結(jié)核的發(fā)病率和病死率提供理論依據(jù)。為了解廣東省耐多藥結(jié)核病發(fā)病趨勢,根據(jù)模型繪制出趨勢圖(圖2)。

圖2 廣東省耐多藥結(jié)核病發(fā)病趨勢模型圖

圖2提示耐多藥病例呈現(xiàn)自然增長趨勢。圖2表示廣東省2008年耐多藥肺結(jié)核病患者約2800例,在目前耐多藥結(jié)核病控制措施下,至2003年,每年將新發(fā)3800例耐多藥肺結(jié)核患者。由此可見,必須加大耐多藥結(jié)核病控制干預措施,才能有效控制耐多藥結(jié)核病。

其次,探討結(jié)核病治愈率和發(fā)現(xiàn)率對耐多藥結(jié)核病控制所起的作用也相當重要,根據(jù)構(gòu)建的模型得出圖3。

圖3顯示當結(jié)核病治愈率是80%時,耐多藥肺結(jié)核病發(fā)病例數(shù)增長是相對緩慢的。

圖3 肺結(jié)核患者的治愈率對于耐多藥結(jié)核病發(fā)病數(shù)的影響

圖4顯示當發(fā)現(xiàn)率達到90%時耐多藥肺結(jié)核病發(fā)病例數(shù)基本變化不大。

圖4 肺結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率對于耐多藥發(fā)病的影響

3 討論

結(jié)核病至今仍是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn),使結(jié)核病控制變得更為復雜和艱難。我國是全球22個結(jié)核病高負擔國家之一,同時也是耐多藥結(jié)核病疫情較重國家之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,我國耐多藥結(jié)核病人數(shù)占全球的1/4。2000年全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查資料也顯示,耐多藥率達10.7%,其中初始耐多藥率為7.6%,獲得性耐多藥率為17.1%?？梢?耐多藥結(jié)核病防治問題在我國的結(jié)核病控制工作中顯得日趨重要。因此,我國必須采取積極和強有力的措施,以扭轉(zhuǎn)因耐多藥結(jié)核所造成的不利于控制結(jié)核病疫情的局勢。

本研究初期試圖通過耐藥資料和結(jié)核病控制工作的相關(guān)資料對影響耐多藥結(jié)核病流行的相關(guān)因素進行分析,建立Logistic回歸模型。利用耐藥性調(diào)查資料對建立的模型進行驗證,確定耐多藥結(jié)核病流行的預警指標,建立耐多藥結(jié)核的預警指標體系。探索建立適合廣東特點的耐藥結(jié)核病的預警模式。但通過研究發(fā)現(xiàn),相關(guān)資料不足影響了數(shù)據(jù)庫資料的充實和模型的建立,Logistic回歸模型的預測效果不太理想,因此實現(xiàn)跨學科合作,與華南理工大學自動化科學與工程學院孫振東教授及其團隊合作,構(gòu)建跨學科數(shù)學模型,用加權(quán)平均方法對耐多藥結(jié)核病死亡率、發(fā)現(xiàn)率、治愈率等參數(shù)進行估計,建立了微分方程模型[6-7]。

結(jié)核病控制工作的三大挑戰(zhàn)是防癆界工作的重點及難點,耐藥結(jié)核病已經(jīng)成為全球結(jié)核病控制工作面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。據(jù)WHO估計,全球每年新產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病患者約50萬例,廣泛耐結(jié)核病患者約5萬例。耐藥結(jié)核病、尤其是耐多藥和廣泛耐多藥結(jié)核病已經(jīng)成為嚴重威脅廣大人民群眾身體健康的傳染病,對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大威脅[8]。對于耐多藥結(jié)核病預測預警模型,國內(nèi)外尚未見到明確報道。本研究建立了適合廣東特點的耐藥結(jié)核病的預警模型,對耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)進行預測,有針對性的采取有效措施,從而減少耐藥結(jié)核病的出現(xiàn),對耐藥結(jié)核病的早期發(fā)現(xiàn)及治療、全面提升我省結(jié)核病的防控水平具有的重要意義。

由于我國耐藥結(jié)核病防治工作研究開展時間不長,耐藥性監(jiān)測資料、疫情影響因素資料并不完善,對已建立的微分方程模型中的參數(shù)進行驗證和調(diào)試帶來一定的困難。耐多藥結(jié)核病的防治工作是我省乃至我國今后一段時期結(jié)核病控制工作的重中之重。通過本研究的實施,筆者意識到：增加政府投入、完善耐多藥結(jié)核病防治規(guī)劃及制定診療規(guī)范、建立耐藥監(jiān)測點是當前迫切需要解決的問題。

志謝：本研究過程承蒙華南理工大學孫振東教授鼎力支持和幫助。

[1]全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查技術(shù)指導組,全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查辦公室.2000年全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告[J].中國防癆雜志,2002,24(2)：98-102.

[2]端木宏瑾.加強對耐藥結(jié)核病的研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2000,23(2)：69-70.

[3]鐘球,錢明,李建偉,陳啟亮,卓文基,江勇,黃樹智,陳燕梅.廣東省WHO結(jié)核病耐藥監(jiān)測研究[J].中國防癆雜志,2001,23(1)：5-8.

[4]Castillo-Chavez C,Song B.Dynamical models of tuberculosis and their applications[J].Math Biosci Eng,2004,1(2)：361-404.

[5]Hethcote HW.T he mathematics of infectious diseases[J].SIAM Rev,2000,42(2)：599-653.

[6]張文彤.SPSS統(tǒng)計分析教程[M].北京：北京希望電子出版社,2002：250-289.

[7]孫振球.醫(yī)學統(tǒng)計學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2002：461-476.

[8]中華人民共和國衛(wèi)生部.全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2010：6.

Study on the early warning model of multidrug resistant tuberculosis in Guangdong province

Zhou Lin1,Zhong Qiu1,Liu Yongqi2,Jiang Li1,Wu Huizhong1
(1.Anti-tuberculosis Research Institute of Guangdong Province,Guangzhou510630,China;2.College of Automation Science and Engineering,South China University of Technology,Guangzhou510640,China)

ObjectiveTo explore the early warning model of multidrug resistant tuberculosis suit for Guangdong features providing Guangdong province even nationwide with scientific and reliable theory foundation for the MDR-TB control and the implementation of national 10 years plan.MethodsEstablish the differential equation based on cybernetic theory and the assessment of MDR-TB mortality,detection rate and cure rate though weighted mean method.ResultsBuild the MDR-TB transmission dynamical model with the threshold value of stimulated or derived R0 from real parameter.ConclusionThe establishing of warning model of MDR-TB and the indicator adjusting need sophisticated drug resistant monitoring data.As a trying step to MDR-TB warning model,this research did find some clues for the improvement of national MDR-TB control.

Tuberculosis,pulmonary/prevention &control; Tuberculosis,multidrugresistant/prevention&control; Guangdong province

Zhou Lin(gdtb_bg@vip.163.com)

周琳(gdtb_bg@vip.163.com)

1.“十一五”國家重大科技專項(2008ZX10003-007);2.廣東省科技計劃項目(2009B030801265);3.廣東省醫(yī)學科研基金(C2009017)

2011-02-28)

(本文編輯：范永德)