鐘詩龍，于匯民，余細(xì)勇，陳紀(jì)言，吳 櫻，林曙光，馮穎青

(廣東省心血管病研究所、廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省臨床藥理研究所，廣東廣州 510080)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)福辛普利(fosinopril)是目前臨床上的一線抗高血壓藥物，但其個(gè)體反應(yīng)差異較大。ACEI作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，抑制ACE從而阻斷AngⅠ生成AngⅡ。RAAS的關(guān)鍵基因的多態(tài)性對降壓藥的療效具有潛在的預(yù)測作用，特別是對ACEI療效的預(yù)測［1-2］。血管緊張素原(AGT)是RAAS中初始的反應(yīng)底物，醛固酮合成酶(CYP11B2)是體內(nèi)醛固酮合成最后一步反應(yīng)的限速酶，這2個(gè)基因的多態(tài)性可能是引起ACEI的療效個(gè)體差異的一個(gè)因素。本研究采用前瞻性設(shè)計(jì)，探討原發(fā)性高血壓患者AGT A-6G(c.-44G＞A，rs5051)及CYP11B2 T-344C(g.4660T＞C，rs1799998)基因多態(tài)性對ACEI福辛普利降壓療效的影響。

1 方法

1.1治療方案本研究得到廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。在病人同意并簽署知情同意書后，停用或逐步減量到停用原有降壓藥物，進(jìn)入為期2周的清洗期。清洗期結(jié)束后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者接受10 mg·d-1福辛普利治療，并在治療2、4與8周后進(jìn)行隨訪。在第4周末，如果坐位舒張期血壓(DBP)≥12 kPa，將福辛普利劑量調(diào)整到20 mg·d-1。如果受試者在治療期間服用其他抗高血壓藥物，將從研究中退出。

1.2觀察指標(biāo)每次隨訪詢問病史，測量血壓、心率，記錄不良反應(yīng)。服藥前檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、尿酸、鉀、鈉、氯、空腹血糖。

1.3基因型檢測采用多聚酶鏈(PCR)結(jié)合PCR產(chǎn)物直接測序或限制性內(nèi)切酶(RFLP)的方法檢測AGT基因啟動(dòng)子區(qū)A-6G多態(tài)性和CYP11B2基因T-344C多態(tài)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法治療組間計(jì)量資料的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn);藥物治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。

2 結(jié)果

藥物治療后，8例因不能耐受的咳嗽而退出本研究。最后完成試驗(yàn)的患者109例，其中男性59例，女性50例，平均年齡(57.21±12.25)歲。在不同AGT A-6G基因型之間和不同CYP11B2 T-344C基因型之間，性別、年齡、體重指數(shù)、及各基線生化指標(biāo)差異無顯著性。治療前，不同AGT A-6G基因型組間和不同CYP11B2 T-344C基因型組間SBP和DBP的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在第4周末，共有31個(gè)患者需要增加劑量。AGT A-6G基因型對劑量方案調(diào)整有明顯的影響，分別有36.9%、21.4%和6.2%攜帶AA、AG和GG基因型的患者在第4周末需增加劑量(P=0.0323)。GYP11B2基因型對劑量方案調(diào)整沒有影響(P=0.6828)。

治療后，AGT-6GG型患者在第8周DBP(10.17±0.72)kPa低于 AA型患者(11.25±0.96)kPa和 AG型患者(11.13±1.01)kPa，(P＜0.01)。GG型患者治療前后 DBP降幅最大，大于AG基因型患者的DBP降幅(P=0.0126)，見Tab 1。

Tab 1 Differences in reduction of SBP and DBP among various genetypes

CYP11B2-344TT型患者在第8周DBP(10.91±0.97)kPa低于TC型患者(11.21±1.05)kPa和CC型患者(11.76±0.88)kPa，(P=0.031)。在 CC、CT和 TT基因型患者之間，治療前后SBP降幅有遞增的趨勢，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.070)。TT型患者治療前后DBP降幅最大，雖然與TC基因型患者DBP降幅相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大于CC基因型患者的DBP降幅(P=0.024)見Tab 1。

3 討論

本研究顯示高血壓患者AGT A-6G與CYP11B2 T-344C基因多態(tài)性與福辛普利降壓療效相關(guān)。已發(fā)表的文獻(xiàn)表明［3］A-6G多態(tài)性對ACEI降壓療效有相關(guān)性。本研究采用前瞻性設(shè)計(jì)證實(shí)A-6G多態(tài)性影響ACEI降壓療效及劑量調(diào)整方案。AGT-6GG型患者治療前后DBP降幅最大，大于AG基因型患者的DBP降幅。這可能由于較多AA基因型患者在第4周末需增加劑量，該基因型患者的DBP降幅有所增加有關(guān)。

雖然有陰性結(jié)果報(bào)道，如Filigheddu等［4］的研究結(jié)果沒有觀察到CYP11B2基因T-344C多態(tài)性與多種ACEI治療后降壓效應(yīng)相關(guān)，這可能與他們的觀察時(shí)間短(4周)有關(guān)系，許多文獻(xiàn)表明CYP11B2基因多態(tài)性與降壓藥物療效有關(guān)。Van Rijn-Bikker等［5］對多種族人群的研究顯示CYP11B2基因多態(tài)性是影響ACEI降壓效應(yīng)的獨(dú)立因素。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)［6］用ACEI(咪達(dá)普利或貝那普利)治療后DBP降幅與該多態(tài)性相關(guān)，TT和TC基因型患者的DBP降幅大于CC基因型患者。與上述研究一致，本研究針對另一個(gè)ACEI制劑(福辛普利)，雖然沒有觀察到CYP11B2基因型對其劑量方案的影響，但觀察到其治療8周后DBP降幅的影響。

［1］Taverne K，de Groot M，de Boer A，Klungel O.Genetic polymorphisms related to the renin-angiotensin-aldosterone system and response to antihypertensive drugs［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6(4):439-60.

［2］Suonsyrja T，Hannila-Handelberg T，F(xiàn)odstad H，et al.Renin-angiotensin system and alpha-adducin gene polymorphisms and their relation to responses to antihypertensive drugs:results from the GENRES study［J］.Am J Hypertens，2009，22(2):169-75.

［3］Marin P，Julve R，Chaves F J，et al.Polymorphisms of the angiotensinogen gene and the outcome of microalbuminuria in essential hypertension:a 3-year follow-up study［J］.J Hum Hypertens，2004，18(1):25-31.

［4］Filigheddu F，Argiolas G，Bulla E，et al.Clinical variables，not RAAS polymorphisms，predict blood pressure response to ACE inhibitors in Sardinians［J］.Pharmacogenomics，2008，9(10):1419-27.

［5］van Rijn-Bikker P C，Mairuhu G，van Montfrans G A，et al.Genetic factors are relevant and independent determinants of antihypertensive drug effects in a multiracial population［J］.Am J Hypertens，2009，22(12):1295-302.

［6］Yu H M，Lin S G，Liu G Z，et al.Associations between CYP11B2 gene polymorphisms and the response to angiotensin-converting enzyme inhibitors［J］.Clin Pharmacol Ther，2006，79(6):581-9.