余益民，曾淑芳，陸維娣

廣東省深圳市急救中心，廣東深圳 518035

1953年世界上第一個(gè)多中心研究報(bào)道672例心博驟?；颊咝奶謴?fù)后院內(nèi)病死率為50%。半個(gè)多世紀(jì)過(guò)去了，心博驟停復(fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)（restoration of spontaneous circulation，ROSC）患者病死率并未明顯改善。2004年英國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)24 132例收入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）心搏驟?；颊叩恼{(diào)查結(jié)果表明，住院病死率仍為71%[1]。2006年美國(guó)國(guó)家心肺復(fù)蘇登記處（NRCPR）發(fā)表報(bào)道在恢復(fù)自主循環(huán)的心博驟?；颊咧?，19 819例成人和524例兒童院內(nèi)病死率分別是67%和55%。此外，ROSC存活的患者依然存在不同程度的神經(jīng)功能障礙，包括記憶缺失或認(rèn)知功能障礙，重者出現(xiàn)意識(shí)障礙，甚至植物狀態(tài)。本研究通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比心臟驟?；颊邚?fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)早期給予純氧和根據(jù)脈沖血氧飽和度調(diào)整吸氧濃度使血氧飽和度達(dá)到94%～96%供氧兩種供氧方式對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的影響，目的在于理論上為純氧所致的氧化應(yīng)激對(duì)ROSC后早期神經(jīng)元的損傷作用提供佐證，在實(shí)踐上，可以為“心搏驟停后綜合征”患者腦保護(hù)治療策略提供臨床循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2011年1月3家深圳市急救網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院ICU收治CPR自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）并昏迷住院的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：心搏驟停后自主循環(huán)恢復(fù)但出現(xiàn)腦損傷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體溫＜37℃或＞39℃；②平均動(dòng)脈壓在復(fù)蘇后任何時(shí)刻＜60mmHg（1mmHg=0.133kPa）或＜80mm Hg超過(guò) 10 min；③PaO2不能維持在 80～100 mm Hg；④PaCO2不能維持在35～45 mm Hg；⑤原無(wú)腦、肺、腎等重要器官的慢性疾病史。符合條件的患者102例，其中，男58例，女44例；年齡 35～72 歲，平均（58.5±10.7）歲；基礎(chǔ)疾病中有明確心臟病史者49例（40.5%），無(wú)明確心臟病史者53例（59.5%）。主要病種包括急性心肌梗死、風(fēng)心病、心肌病心衰、心肌炎、心律失常、腦血管意外、慢阻肺、肺癌、尿毒癥、低鉀血癥、內(nèi)分泌危象、白血病、中毒、過(guò)敏性休克、溺水、電擊傷、麻醉意外等。將102例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各51例。兩組患者年齡、性別、病程、合并癥、神經(jīng)功能缺損評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

在ROSC后，對(duì)兩組患者進(jìn)行氣管插管下機(jī)械通氣，復(fù)蘇后10 min內(nèi)兩組均給予100%吸入氧濃度（FiO2），隨后的1 h內(nèi)，分別對(duì)對(duì)照組和試驗(yàn)組實(shí)施純氧供氧和根據(jù)脈沖血氧飽和度調(diào)整吸入氧濃度，每2分鐘將血氧飽和度降低5%至94～96%供氧，然后兩組患者均送入ICU（急診ICU或綜合ICU）進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，繼續(xù)機(jī)械通氣，PaO2維持在80～100mmHg，PaCO2維持在35～45mm Hg；給予循環(huán)支持、亞低溫等復(fù)蘇后處理。

1.3 觀察指標(biāo)

于復(fù)蘇后第1、2周采空腹靜脈血測(cè)定血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，采用比色法進(jìn)行測(cè)定。于復(fù)蘇后第3天進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分；記錄復(fù)蘇后第28天的臨床轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，兩組率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)蘇后兩組患者SOD、MDA水平比較

在復(fù)蘇后第1、2周，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，SOD較高，血清MAD較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 復(fù)蘇后第3天兩組患者APACHEⅡ評(píng)分比較

復(fù)蘇后第3天，對(duì)照組和試驗(yàn)組APACHEⅡ評(píng)分分別是（16.34±5.12）分和（12.26±4.98）分，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 治療前后兩組病例SOD、MDA水平比較（x±s）

2.3 復(fù)蘇后第28天臨床轉(zhuǎn)歸

復(fù)蘇后第28天兩組的臨床轉(zhuǎn)歸中，試驗(yàn)組中，神經(jīng)功能恢復(fù)正?；蜉p度障礙的患者較對(duì)照組顯著增加（P＜0.05），而植物狀態(tài)和死亡的患者較對(duì)照組顯著減少（P＜0.05），神經(jīng)功能重度障礙患者在兩組間例數(shù)相同。見(jiàn)表2。

表2 復(fù)蘇后第28天臨床轉(zhuǎn)歸[n（%）]

3 討論

2008年國(guó)際復(fù)蘇聯(lián)盟、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及相關(guān)機(jī)構(gòu)在《循環(huán)》雜志上聯(lián)合發(fā)表了“心搏驟停后綜合征（post-cardiac arrest syndrome，PCAS）”的專家共識(shí)（下簡(jiǎn)稱“2008 共識(shí)”），提出了PCAS的概念：經(jīng)歷心搏驟停的幸存者，由于全身性缺血與再灌注的影響，在自主循環(huán)恢復(fù)后極易發(fā)生廣泛的組織器官損傷。此即所謂“心搏驟停后綜合征”[2]。

PCAS患者預(yù)后較差主要是由于四種病理生理過(guò)程：①心搏驟停后腦損傷；②心搏驟停后心肌功能障礙；③全身性缺血再灌注反應(yīng)；④持續(xù)誘因性病變。其中心搏驟停后腦損傷是PCAS常見(jiàn)的死亡原因，一份研究報(bào)道院前發(fā)生心臟停搏的患者被送到醫(yī)院后最終死于腦損傷的高達(dá)68%[1]。造成死亡的原因是神經(jīng)元的過(guò)激反應(yīng)，以及細(xì)胞死亡信號(hào)通道的激活，使選擇性易損神經(jīng)元在ROSC后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)變性、退化，以至壞死。在ROSC的最初數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)出現(xiàn)腦灌注壓升高和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，從而導(dǎo)致腦水腫與缺血性神經(jīng)變性。而在再灌注的初始階段，過(guò)度氧供也會(huì)加劇腦損傷。

復(fù)蘇后干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)患者預(yù)后很重要。在“2008共識(shí)”中，復(fù)蘇后時(shí)間階段被定義為：①即刻，為ROSC＜20 min，此階段可在現(xiàn)場(chǎng)、轉(zhuǎn)運(yùn)途中或急診期間。②早期階段，為ROSC 20 min至6～12 h，早期階段組織器官損傷有限，實(shí)施干預(yù)措施可能最為有效，此階段主要集中在器官支持方面。③中間階段，為6～12 h至72 h，此時(shí)期組織器官損害仍在繼續(xù)，應(yīng)采取積極的特殊治療。④超過(guò)3 d則為恢復(fù)期，此階段對(duì)預(yù)后能獲得更可靠的預(yù)測(cè)性[2]。因此，如能把握不同時(shí)機(jī)進(jìn)行有效的干預(yù)治療，對(duì)降低病死率、改善臨床預(yù)后是必要的。

目前PCAS的治療策略強(qiáng)調(diào)以腦復(fù)蘇為目標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)性重癥監(jiān)護(hù)和綜合性治療[3]，而針對(duì)腦損傷的干預(yù)策略主要包括：①亞低溫治療；②增加腦血流量；③適當(dāng)通氣；④氧合。目前，ROSC后患者最佳的吸氧濃度仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。2005國(guó)際心肺復(fù)蘇指南[4]指出，為了改善氧合功能，只要具備供氧條件，治療者應(yīng)該在基礎(chǔ)生命支持和高級(jí)生命支持過(guò)程中均應(yīng)給予100%的吸入氧濃度。高吸入氧濃度往往會(huì)使動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)到最大值，從而達(dá)到最佳的動(dòng)脈血氧含量。當(dāng)心輸出量受到限制時(shí)，這將有助于氧的輸送（心輸出量×動(dòng)脈血氧含量）。這種短期的氧療方案不會(huì)造成氧中毒。誠(chéng)然，保證患者在ROSC后不至于低氧是很重要的，但是已經(jīng)有越來(lái)越多的臨床前期證據(jù)表明缺血再灌注早期高濃度供氧將致氧化應(yīng)激而損害缺血后神經(jīng)元[5-8]。Balan等[9]在狗的CA模型中，對(duì)比了ROSC后1 h內(nèi)給予100%的純氧和ROSC后立即將狗血氧飽和度調(diào)整為94%~96%并維持1 h，兩者接受23 h的重癥監(jiān)護(hù)和治療后用納洛酮催醒，發(fā)現(xiàn)前者比后者的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后更差。 后者的狗能感知周?chē)闆r，而前者的狗處于昏睡狀態(tài)，后者神經(jīng)系統(tǒng)缺損評(píng)分顯著低于前者，體視學(xué)分析后者海馬CA1區(qū)受損神經(jīng)元比前者明顯少，后者氟乙玉染色CA1區(qū)退化神經(jīng)元也比前者少。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧的生成增加和（或）清除活性氧的能力降低，導(dǎo)致活性氧的生成和清除失衡，過(guò)量的活性氧引起分子、細(xì)胞和機(jī)體的損傷。氧化應(yīng)激在ROSC后大腦缺血再灌注損傷中扮演很重要的角色，已有證據(jù)揭示了大腦缺血后氧化應(yīng)激和神經(jīng)元的死亡關(guān)系以及抗氧化劑對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[10-12]。鑒于此，2010國(guó)際心肺復(fù)蘇新指南[13]已經(jīng)有所修改，它指出，如果相關(guān)設(shè)備齊全，ROSC患者調(diào)整吸氧濃度使血氧飽和度至不低于94%可能是合理的。但是，這個(gè)結(jié)論是建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上的，目前關(guān)于ROSC早期供氧的臨床研究證據(jù)是不足的，特別是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。近3年有3個(gè)較大樣本的臨床研究，但都是回顧性的，而且對(duì)于是否應(yīng)該針對(duì)ROSC患者推薦降低吸氧濃度的結(jié)論并不統(tǒng)一[14-15]。在國(guó)內(nèi)，大多數(shù)臨床醫(yī)師仍然對(duì)ROSC患者給予高濃度氧（一般高于60%），目前仍缺乏ROSC早期純氧和較低的吸氧濃度供氧對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后影響的對(duì)比研究。

MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化物的最終代謝產(chǎn)物之一，是自由基的一種，它的上升能引起蛋白質(zhì)交聯(lián)變性、DNA斷裂，在顱內(nèi)則表現(xiàn)為神經(jīng)元的損傷；SOD在體內(nèi)自由基清除系統(tǒng)起關(guān)鍵作用，不斷解除超氧陰離子（O2-）及H2O2所引起的連鎖反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基損傷。本研究中，在復(fù)蘇后第1、2周，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，SOD較高，血清MAD較低，反映試驗(yàn)組因氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的自由基較少，因而提示血氧飽和度引導(dǎo)下供氧相對(duì)純氧而言，對(duì)神經(jīng)元損傷較小。

APACHEⅡ評(píng)分是目前ICU常用的病情評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)方法，對(duì)危重患者的預(yù)后預(yù)測(cè)有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。它既包括患者既往的身體健康狀況，也包括患者住院期間的急性生理學(xué)指標(biāo)，還考慮到患者的年齡因素等對(duì)預(yù)后的影響。在急性生理學(xué)指標(biāo)中既包括多種臨床生化、動(dòng)脈血?dú)獾戎笜?biāo)，也包括反映患者神經(jīng)功能的GCS評(píng)分，理論上應(yīng)對(duì)ROSC患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但目前相關(guān)報(bào)道很有限。孟新科等[16]研究表明APACHEⅡ13分是區(qū)別ROSC預(yù)后良好的最佳截?cái)帱c(diǎn)。本研究嘗試用APACHEⅡ評(píng)分對(duì)ROSC患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組平均評(píng)分在13分以下，而對(duì)照組在13分以上，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合復(fù)蘇后第28天臨床轉(zhuǎn)歸對(duì)比，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中，神經(jīng)功能恢復(fù)正?；蜉p度障礙的患者較對(duì)照組顯著增加，而植物狀態(tài)和死亡的患者較對(duì)照組顯著減少，因此可以認(rèn)為，根據(jù)脈沖血氧飽和度調(diào)整吸入氧濃度相對(duì)于純氧而言可改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。此外，本試驗(yàn)也存在一些缺陷，如：樣本量較小、未對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)檢查進(jìn)行觀察、未對(duì)患者進(jìn)行生活活動(dòng)能力和生活質(zhì)量指標(biāo)的觀察，有待于在以后的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步完善。

[1]Laver S,Farrow C,Turner D,et al.Mode of death after admission to an intensive care unit following cardiac arrest [J].Intensive Care Med,2004,30(3):2126-2128.

[2]Neumar RW,Nolan JP,Adrie C,et al.Post-cardiac arrest syndrome:epidemiology, pathophysiology, treatment,and prognostication, a consensus statement from the International Liaison Committee on Resuscitation(American Heart Association,Australian and New Zealand Council on Resuscitation,European Resuscitation Council.Heart and StrokeFoundation ofCanada,InterAmerican HeartFoundation,Resuscitation Council of Asia,and the Resuscitation Council of Southern Africa), the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee l the Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia;the Council on Cardiopulmonary,Perioperative.and Critical Care the Council on Clinical Cardiology；and the Stroke Council[J].Circulation,2008,118(23):2452-2483.

[3]廖曉星.心搏驟停后的腦保護(hù)策略[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2010,19(1):7-10.

[4]International Liaison Committee on Resuscitation.2005 International Consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascularcare science with treatmentrecommendations [J].Resuscitation,2005,112:111-119.

[5]Vereczki V,Martin E,Rosenthal RE,et al.Normoxic resuscitation after cardiac arrest protects against hippocampal oxidative stress,metabolic dysfunction,and neuronal death [J].J CerebBlood Flow Metab,2006,26(6):821-835.

[6]Richards EM,Fiskum G,Rosenthal RE,et al.Hyperoxic reperfusion after global ischemia decreases hippocampal energy metabolism[J].Stroke,2007,38(5):1578-1584.

[7]Zwemer CF,Whitesall SE,D′Alecy LG.Cardiopulmonary-cerebral resuscitation with 100%oxygen exacerbates neurological dysfunction following nine minutes of normothermic cardiac arrest in dogs[J].Resuscitation,1994,27(2):159-170.

[8]Liu Y,Rosenthal RE,Haywood Y,et al.Normoxic ventilation after cardiac arrestreduces oxidation ofbrain lipids and improves neurological outcome[J].Stroke,1998,29(8):1679-1686.

[9]Balan IS,Fiskum G,Hazelton J,et al.Oximetry-guided reoxygenation improves neurological outcome after experimental cardiac arrest[J].Stroke,2006,37(12):3008-3013.

[10]Nakai A,Kuroda S,Kristian T,et al.The immunosuppressant drug FK506 ameliorates secondarymitochondrialdysfunction following transient focal cerebral ischemia in the rat[J].Neurobiol Dis,1997,4(3-4):288-300.

[11]Rosenthal RE,Chanderbhan R,Marshall G,et al.Prevention of postischemic brain lipid conjugated diene production and neurological injury by hydroxyethyl starch-conjugated deferoxamine[J].Free Radic Biol Med,1993,14(1):96-97.

[12]Peberdy MA,Callaway CW,Neumar RW,et al.Part 9:post-cardiac arrestcare:2010 American HeartAssociation Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care[J].Circulation,2010,122(suppl 3):S768-S786.

[13] de Jonge E,Peelen L,Keijzers P,et al.Association between administered oxygen,arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients[J].Critical Care,2008,12(6):R156.

[14] Kilgannon JH,Jones AE,Shapiro NI,et al.Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and inhospital mortality[J].JAMA,2010,303(21):2165-2171.

[15]Bellomo R,Bailey M,Eastwood GM,et al.Arterial hyperoxia and inhospital mortality after resuscitation from cardiac arrest[J].Critical Care,2011,15(2):R90.

[16]孟新科,石少權(quán),趙志剛,等.APACHEⅡ評(píng)分對(duì)心肺復(fù)蘇自主循環(huán)恢復(fù)昏迷患者預(yù)后預(yù)測(cè)的研究[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2009,29(4):293-295.