余 玥，林文翰

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076;2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱 150076;3.北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100083)

海洋真菌是一類具有真核結(jié)構(gòu)，能形成孢子，營(yíng)腐生或寄生生活的海洋生物，包括來(lái)源于海洋的專性海洋真菌與來(lái)源于陸地或淡水，能在海洋生境中生長(zhǎng)與繁殖的兼性海洋真菌.目前已發(fā)現(xiàn)的還具有產(chǎn)生理活性物質(zhì)的海洋真菌有曲霉(Aspergillus)、青霉(Penicillium)、海殼霉(Corollospora)、長(zhǎng)蠕孢屬(Helminthosporium)、莖點(diǎn)霉(Phoma)、光黑殼屬(Preussia)等.

自從青霉素問(wèn)世以來(lái)，微生物產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物就成為開發(fā)新藥的重要資源.對(duì)真菌Penicillium屬的研究較多，青霉屬在屬下分六個(gè)亞屬:雙輪亞屬、籃狀菌屬、類曲霉亞屬、正青霉屬、青霉亞屬、叉狀亞屬.其中，雙輪亞屬分14個(gè)種，籃狀菌屬分7個(gè)種，類曲霉亞屬分25個(gè)種，正青霉屬分9個(gè)種，青霉亞屬分19個(gè)種，叉狀亞屬分22個(gè)種［1］.有性態(tài)的是籃狀菌屬和正青霉屬［2］.發(fā)現(xiàn)其能夠代謝多種此生代謝產(chǎn)物，主要有生物堿、萜類及聚酮類，還有一些其他類別的化合物［3］.其中一些化合物有細(xì)胞毒活性，還有很好的抗菌，殺蟲及抗蟲的功效［4］.本文按結(jié)構(gòu)類型與代謝產(chǎn)物活性對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在海洋中分離得到的青霉屬化學(xué)成分有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹.

1 生物堿

從海洋青霉菌中發(fā)現(xiàn)的眾多生物堿中，主要結(jié)構(gòu)類型有吲哚、喹啉、喹唑啉、吡咯、哌啶等常見的雜環(huán)生物堿，還有一些其他生物堿類化合物，這些生物堿均具有重要生物活性.

1.1 吲哚類生物堿

在海洋Penicillium屬產(chǎn)生的生物堿中，萜類吲哚生物堿數(shù)量很多，從Penicillium Oxaline(1)中分離得到［5］;從一種海藻中分離出來(lái)的Penicillium屬真菌中分離出七個(gè)吲哚類生物堿，其中兩個(gè)為penochalasinA(2)和D(3)，它們對(duì)細(xì)胞P388表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒活性，ED50值為 3.2，2.1μg/mL［6］.在海洋Penicillium屬產(chǎn)生的生物堿當(dāng)中，萜類吲哚生物堿的數(shù)量很多.從寄生真菌Penicillium sp.中分離得到十個(gè)吲哚三萜生物堿，分別為shearinines A、D－K和paspalitrem A(4)以及一個(gè)吲哚二萜生物堿paspaline(5)shearinines，A－K在體外能阻斷電導(dǎo)Ca－K通道［7］.從一種新的海洋 Penicillium霉菌中分離得到兩個(gè)吲哚二萜生物堿thiersinies A(6)和B(7)，在抗黏蟲實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出顯著活性，降低率為83%和84%［8］.

1.2 喹啉類生物堿

Communesin C和 D(8)是一種附生于海綿Axinella verrucosa的真菌，從 Penicillium sp.中首次分離得到［9］;Penigequinolones A 和 B(9～10)也是從真菌 Penicillium sp.中分離所得［10］.

1.3 喹唑啉類生物堿

從Penicillium thymicola中分離得到幾個(gè)喹唑啉類生物堿(11 ～13)［11］.

1.4 其他類型生物堿

自Penicillium citrinum分到吡咯類生物堿Scalusamide A－C(14～16)，Scalusamide A有較弱的抗菌活性，對(duì)Cryptococcus nepformans和Micrococcus luteus的 MIC 值為 16.7 和 33.37μg/mL［12］;從Penicillium 屬分離生物堿 herquline A(17)［13］;從Penicillium aurantiogriseum中分離得到一個(gè)具有苯并二氮結(jié)構(gòu)的生物堿anacine1 A(18)，具有抗蟲活性，在抑制 H.zea幼蟲蛻變實(shí)驗(yàn)中，抑制率為42%［14］;自寄生菌Penicillium sp分離得到 Penicildones A－C(19～20)［15］;分離自 Penicillium citrinum的生物堿Perinadine A具有較弱的細(xì)胞毒活性，對(duì)鼠白細(xì)胞 L1210 的 IC50值為 20μg/mL［16］.

2 萜類

2.1 倍半萜

Shim等人從Penicillium griseofulvum中分到五個(gè)倍半萜烯Penifulvins A－E(21～25)，其具有一個(gè)新穎的二氧［5－6］壬烷四環(huán)結(jié)構(gòu)［17－18］.Penifulvin A在抗黏蟲Spodopetera frugiperda的試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)抗蟲活性，降低了74%的抑制率.

2.2 二萜

從Penicillium sp.中分離得到一個(gè)二萜Brevione A(26)［19］，另外還有四個(gè)二萜 Brevione B ～ E(27 ～30)［20］.

2 .3 二萜半萜

從該屬中分離得到的二萜半萜均為混合聚酮－萜類(meroterpenoid)結(jié)構(gòu)，是分離得到萜類的主要成分.從Penicillium sp.中分離得到Peaustinoid A(31)，具有四個(gè)六元環(huán)結(jié)構(gòu)，Peaustinoid A對(duì)Escherichia coli和 Bacilus sp.有中等抑菌活性［21］.

3 大環(huán)內(nèi)酯類

來(lái)源于海洋微生物的大環(huán)內(nèi)酯和聚醚類化合物一般都具有特殊結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒等.目前發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯和聚醚類化合物主要是從海綿和軟體動(dòng)物中分離的.但隨著現(xiàn)代分離技術(shù)的提高，近來(lái)從深海極端微生物中也分離得到有意義的化合物.Patulolide A(32)和B(33)是從Penicillium urticae mutants中分離得到兩個(gè)科單大環(huán)內(nèi)酯［22－23］;從 Penicillium 屬中分離得到一系列含苯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯(34～39).

4 聚酮類

聚酮類是由C2單位形成的脂肪酸、酚類、苯醌等化合物.海洋青霉屬產(chǎn)生的此種化合物較多，而且結(jié)構(gòu)多樣，并沒(méi)有固定的骨架.分離自Penicillium sp.的兩個(gè)聚酮－萜preaustinoid A和B對(duì) Escherichia coil，Bacillus sp.及 Staphylococcus aureus均有中等抑菌活性［24］.在Penicillium expansum中分離出三個(gè)苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL時(shí)對(duì)Lasiodiplodia theobromae菌體生長(zhǎng)抑制 率 為 76%，74%和69%［25］.分離自Penicillium sp.JP－1的 Penicillienone及 leptosphaerone C具有細(xì)胞毒活性，Penicillienone對(duì)細(xì)胞P388 的 IC50值為 1.38μg/mL，leptosphaerone C 對(duì)細(xì)胞 A－549 的 IC50值為 1.45μg/mL［26］.

從Penicillium citrinum F5中分離得一個(gè)具有苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)的化合物(40)，是氧化劑［27］;從Penicillium citrinum和Penicillium steckii中分離得到兩個(gè)化合物(41～42);從一株源自深水沉積物的Penicillium真菌中分離出一個(gè)苯醌類化合物(43).

5 其他類型

海洋Penicillium屬還產(chǎn)生了許多其他類型的代謝物，如:內(nèi)酯類、環(huán)肽類、甾體、吡喃酮類等.

5.1 環(huán)肽類

從Penicillium brevicompactum中分離出環(huán)四肽brevigellin(44).

5.2 吡喃酮類

該類化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，分子質(zhì)量小.一般有兩種，一種為 2－酮，如:citreopyrone(45)［28］;一種為4－酮，如 citreo－γ－pyrone(46)［29］.在 Penicillium expansum中分離出三個(gè)苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL 時(shí)對(duì) Lasiodiplodia theobromae 菌體生長(zhǎng)抑制率為76%，74%和69%［30］.

5.3 其他

此外，從該屬真菌中還分離出一個(gè)硫醇以及一些酰胺、胺類、酮等化合物.Ravenic Acid有抗真菌活性，在25μg/mL時(shí)能抑制青霉素及多種藥物生長(zhǎng);7－deacetoxyyanuthone A對(duì)該菌也有中等抑制作用，MIC 值為 50μg/mL［31－36］.

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，青霉菌屬在高壓、高鹽度、低養(yǎng)分、低溫這樣所謂生命的極限環(huán)境中，發(fā)展出了獨(dú)特的代謝方式，這不僅保證了其可以在極端環(huán)境下生存，也提供了產(chǎn)生新型代謝產(chǎn)物的潛力.迄今為止，人們從海洋青霉菌中發(fā)現(xiàn)了許多具有藥用價(jià)值的活性化合物，有力地推動(dòng)了海洋天然產(chǎn)物化學(xué)的發(fā)展.

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