董小芳，杜方民，杜海軍，胡曉燕

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬東陽人民醫(yī)院，浙江 金華 322100，1.腫瘤內(nèi)科；2.介入科）

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%，且預(yù)后甚差，總的5年生存率僅13%～14%[1]，臨床上大多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已失去最佳手術(shù)機會。當(dāng)前臨床上對晚期肺癌的主要治療方法包括全身靜脈化療、局部胸腔灌注、放射性治療及介入等，但由于大多數(shù)患者肺功能較差，體外放射治療引起的放射性肺炎、皮炎導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，因而無法耐受。而全身化療由于藥物的耐藥性，以至其單獨治療療效欠佳。近年來，局部及全身的聯(lián)合治療已成為晚期肺癌治療的最佳選擇。我科聯(lián)合介入科自2006年7月至2008年11月開展了CT引導(dǎo)下125I粒子植入近距離放療聯(lián)合GP方案治療NSCLC的臨床研究，近期療效顯著，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組共30例，男19例，女11例，年齡42～78歲，平均（62.45±0.4）歲。入選患者預(yù)計生存時間≥3個月，無手術(shù)指征。所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，其中鱗癌17例、腺癌13例；病灶直徑最大為8 cm、最小為2 cm，平均（5.84±0.3）cm。30例患者中伴骨轉(zhuǎn)移1例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移2例，伴胸腔積液4例；30例患者共40處病灶，平均（1.5±0.4）個病灶/人；所有病灶均在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，每處病灶植入3～70粒不等，每顆粒子表面放射性活度為0.7 mci；所有患者分別在粒子植入術(shù)后第3天行GP方案化療，共完成4個周期。

1.2 儀器及設(shè)備125I粒子植入使用的儀器及設(shè)備：西門子雙排螺旋CT掃描，肺部掃描條件：120 kV、層厚3 mm；放射性粒子治療計劃系統(tǒng)為和佳HGGR-3000；植入器械：國產(chǎn)18G植入針和槍式植入槍；粒子由寧波君安藥業(yè)提供，每顆粒子均為0.7 mci，半衰期為59.6 d。

1.3 治療方法

1.3.1125I粒子植入術(shù)：術(shù)前準(zhǔn)備：檢查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心電圖、增強CT，簽署術(shù)前知情同意書以及備妥必要的搶救器材、藥物。術(shù)前將增強薄層CT圖像轉(zhuǎn)入TPS治療計劃系統(tǒng)，做出術(shù)前計劃，處方劑量100 Gy[2]。根據(jù)病灶在肺內(nèi)的位置，結(jié)合患者具體情況及實際操作需要，制定穿刺點，進(jìn)針方向及進(jìn)針數(shù)目，粒子間距一般在1.0 cm左右。

手術(shù)方法：CT導(dǎo)向穿刺根據(jù)患者的身體情況制定適當(dāng)?shù)拇┐腆w位并固定，同時進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，利用定位光標(biāo)及體表定位標(biāo)志確定穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾后用1%利多卡因5～10 mL局麻，在CT掃描監(jiān)控下進(jìn)針，穿刺直達(dá)靶點。植入過程：預(yù)先在植入針上安放一單向的負(fù)壓球，將植入針按照制定好的設(shè)計穿刺到靶點后，通過植入針依次釋放125I粒子，每顆間距為1.0 cm。將粒子全部植入后即刻行CT掃描，觀察有無粒子飄移，有無手術(shù)并發(fā)癥，粒子植入滿意后拔出植入針，同時檢查有無粒子遺漏，檢測手術(shù)環(huán)境，做好粒子使用記錄。

術(shù)后處理：術(shù)后監(jiān)測患者的生命體征，常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染，術(shù)后給予止血藥，如有并發(fā)癥，則予對癥處理。粒子植入后，即刻將CT圖像轉(zhuǎn)入TPS，利用TPS治療計劃系統(tǒng)計算出粒子數(shù)及總劑量，行劑量驗證，確保靶區(qū)處方劑量和術(shù)前一致。1.3.2 全身靜脈化療：所有患者行粒子植入術(shù)后第3天開始行GP方案（澤菲1250 mg/m2第1、第8天靜脈滴注，順鉑30 mg/m2第1～第3天靜脈滴注，21d為1個周期）化療，共完成4個周期，同時記錄不良反應(yīng)。

1.4 療效評價 評價方法：本組30例患者分別于4個周期化療結(jié)束后1、3、6、12個月復(fù)查增強CT掃描及腫瘤標(biāo)記物，對腫瘤圖像上相互垂直的最大直徑的乘積進(jìn)行比較。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，影像學(xué)上不能顯示腫瘤或僅有條索狀影；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%；無變化（NC）：腫瘤縮?。?0%或增大＜25%；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

2 結(jié)果

2.1 植入粒子照射劑量 30例患者植入125I粒子數(shù)和TPS計算粒子數(shù)相同，靶區(qū)瘤體接受的平均照射劑量為168.3 Gy，中位劑量154.1 Gy，匹配周邊劑量123.7 Gy，D90 134.2 Gy。

2.2 臨床療效 1個月時復(fù)查肺部腫塊均有所控制，腫塊平均直徑由治療前的5.84 cm下降到治療后的3.82 cm。3個月復(fù)查時有效率為80.0%，6個月有效率為76.7%，12個月有效率為70.0%（見表1），90.0%的病例KPS評分較治療前均有明顯改善。

表1 125I粒子植入1、3、6、12個月療效比較（n=30，%）

2.3 手術(shù)并發(fā)癥

2.3.1125I粒子植入術(shù)并發(fā)癥：30例患者中，術(shù)中有8例肺內(nèi)少量出血，CT表現(xiàn)為病灶及針道周圍云霧狀陰影。有3例少量氣胸，肺組織壓縮均在33%以下，術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)痰中帶血10例。3個月隨訪發(fā)現(xiàn)粒子移位3例（1顆/例），無粒子丟失，有1例手術(shù)后1個月隨訪出現(xiàn)放射性臂叢神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為同側(cè)上肢上舉困難。

2.3.2 化療后不良反應(yīng)：30例患者，化療3d內(nèi)18例患者出現(xiàn)輕度至中度惡心嘔吐，給予對癥處后緩解，23例患者出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，6例患者在2個周期化療后出現(xiàn)III～I(xiàn)V度骨髓抑制，給予GCSF治療后緩解。

3 討論

放射性125I粒子治療是利用其釋放的γ射線破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力而起到抗腫瘤作用。雖然125I粒子產(chǎn)生的γ射線能量不大，但具有持續(xù)照射、高度適形、靶點準(zhǔn)確的特點，使125I粒子周邊小范圍內(nèi)的組織接受了絕大部分的放射劑量，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，使其失去增殖能力，同時對植入病灶周圍正常組織創(chuàng)傷小。粒子半衰期一般為59.6 d，連續(xù)低劑量照射抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，避免了外放療間歇內(nèi)腫瘤再增殖的問題[3-4]。

近年來的臨床研究證實，腫瘤患者治療失敗的主要原因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以治療成功的關(guān)鍵在于如何提高局部控制率，有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。研究表明，放療和化療作用相加，能夠使腫瘤細(xì)胞加速凋亡[6-7]，主要是由于腫瘤的再增殖受到持續(xù)低劑量的照射而明顯減慢，高濃度的化療藥物直接進(jìn)入靶區(qū)，大量殺死增殖期的腫瘤細(xì)胞，有顯著的去瘤負(fù)荷作用；此外，持續(xù)性低劑量的輻射與高濃度的化療藥物在靶區(qū)呈現(xiàn)相乘作用，阻礙了損傷細(xì)胞的修復(fù)，徹底殺死腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤局部控制率。而全身化療對微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行有效的清除，盡量降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，提高生存率。本研究所選擇的GP方案是目前治療NSCLC的一線化療方案之一[8]，該方案相對來說毒副反應(yīng)較小，耐受性較好，大多數(shù)老年患者均能夠承受。

本組所有病灶以125I粒子植入前及聯(lián)合全身化療后1、3、6、12個月復(fù)查CT圖像大小變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，總有效率（CR+PR）分別為80.0%、80.0%、76.7%、70.0%，明顯高于單純外放療及單純化療，這與文獻(xiàn)[2，9]報道的有效率是基本相符的。本組3例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者療效滿意，我們推斷該方法具有一定療效，但由于病例數(shù)較少，還需大樣本進(jìn)一步研究證實該方法對于肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的患者也同樣有效。125I粒子放射直徑只有1.7 cm[10]，同時手術(shù)時間短，創(chuàng)傷小，可以有效地避免放射治療以及手術(shù)帶來的副損傷，因此對于高齡、合并基礎(chǔ)疾病而不能手術(shù)的晚期NSCLC患者，粒子植入聯(lián)合化療也可以作為首選方案。

在放射性125I粒子植入過程中需要反復(fù)穿刺，對肺損傷的程度較大，容易出現(xiàn)氣胸、出血、粒子移位等并發(fā)癥，但我們吸取鄭廣均等[11]的經(jīng)驗，在穿刺針上安放一單向的負(fù)壓球，降低嚴(yán)重氣胸的發(fā)生。種植在肺內(nèi)的125I粒子最主要的副作用是放射性肺炎，包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺炎，植入粒子原則上應(yīng)按照TPS要求，本研究粒子植入的處方劑量為100 Gy，平均照射劑量為168.3 Gy，中位劑量154.1 Gy，從隨訪病例來看，暫未發(fā)現(xiàn)明顯的心肺、大血管功能損害，故根據(jù)本組治療經(jīng)驗，認(rèn)為125I粒子植入的處方劑量可在TPS的基礎(chǔ)上再提升10%～20%，但具體操作還應(yīng)根據(jù)患者的實際情況進(jìn)行評估。

綜上所述， CT導(dǎo)向經(jīng)皮穿刺肺癌組織間125I粒子植入聯(lián)合全身化療具有安全、微創(chuàng)、高效、易耐受、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點，對晚期NSCLC近期療效顯著，但其遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步隨訪。

[1]Ohe Y. Chemoradiotherapy for lung cancer [J]. Expert Opin Pharmacother, 2005, 6(16):2792-2804.

[2]付改發(fā),雷光焰,趙竹蓮,等.125I新型粒子永久植入治療惡性腫瘤的應(yīng)用與觀察 [ J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2004,12(2):108-109.

[3]王俊杰,唐俊天,黎功. 放射性粒子近距離治療腫瘤 [M]. 北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2001:26-27.

[4]陳世壯,方曉敏,劉靜,等. CT引導(dǎo)125I粒子植入治療肺癌近期療效觀察 [J]. 介入放射學(xué)雜志 2006, 12(15):758-760.

[5]李力軍,馬林,呂大鵬,等. 現(xiàn)代高新技術(shù)治療惡性腫瘤 [M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社,2003:133-155.

[6]杜學(xué)明,許建輝,郎建華,等.125I粒子聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌[J]. 腫瘤,2007,27(5): 406-408.

[7]Clamon G, Herndon J, Cooper R, et al. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III Non small cell lung cancer: A phase III trial of the cancer and leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group [J].J Clin Oncol,1999,17(1):4-11.

[8]Kubota K, Nishiwaki Y, Ohashi Y, et al. The Four Arm Cooperative Study (FACS) for advanced non small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(14S):7006.

[9]王俊龍,張七一,任樹云,等. CT引導(dǎo)125I粒子植入治療結(jié)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察 [J]. 昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,27(2):55-58.

[10]宋金龍,邵文博,唐憲民,等.125I粒子近距離照射治療原發(fā)性肝癌的試驗研究[J]. 腫瘤防治雜志,2005,12(10):751.

[11]鄭廣均,柴樹德,毛玉權(quán),等. 放射性125I粒子植入近距離放療聯(lián)合化療治療晚期肺癌的近期療效 [J]. 中國微創(chuàng)外科雜志,2008,8(2):122-124.