林松娟，劉美娟，季泰令，杜愛玲，王 萍，李 蕾

(濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東濰坊261031)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其患病率及病死率較高。因本病呈進行性發(fā)展，故嚴重影響患者的勞動能力和生活質量。目前，對COPD的發(fā)病機制尚不完全清楚。多數研究認為，蛋白酶/抗蛋白酶機制是COPD的主要發(fā)病機制之一，其中基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)/基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)失衡對其發(fā)病尤為重要。為探討COPD患者急性加重期血清MMP-9、TIMP-1變化與病情嚴重程度的關系，我們進行了相關研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年10月～2010年11月在我院門診和住院治療的COPD急性加重期患者55例(COPD組)，男32例、女23例，年齡(66．8±8．5歲)，病程6～28 年，吸煙指數(496．9 ±267．5)/年;均符合2007年中華醫(yī)學會呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標準［1］。根據患者的肺功能及病情程度，分為輕度組15例，中度組22例，重度組18例;排除合并心血管疾病、內分泌疾病、免疫風濕病，1個月內應用糖皮質激素及妊娠者。另選同期查體健康者20例作為對照組，其性別、年齡、吸煙指數與COPD組有可比性。

1．2 檢測方法 COPD組入院后(對照組查體時)行肺功能通氣檢查，記錄第1秒鐘用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)及FEV1占預計值的百分比(FEV1%)。同時抽取受檢者清晨空腹靜脈血2 ml，室溫下放置1～2 h后3 000 r/min離心15 min，將血清置入－70℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法、北京中杉金橋生物公司提供的試劑盒檢測血清 MMP-9、TIMP-1。

1．3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件，計量資料用±s表示，組間比較用方差分析，血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%的關系行Spearman’s直線相關分析。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 各組肺功能指標比較 見表1。

表1 各組肺功能指標比較(±s)

表1 各組肺功能指標比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與輕、重度組比較，#P ＜0．05

組別 n FEV1%(%) FEV1/FVC COPD 組輕度組 15 88．97 ± 5．43* 63．18 ± 6．52*中度組 22 61．89 ± 7．80*# 52．83 ±10．75*#重度組 18 41．33± 5．30＊＊ 44．38± 9．57＊＊對照組20 100．10 ±16．29 85．23 ± 8．45

2．2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較 見表2。

表2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較(±s)

表2 各組血清MMP-9、TIMP-1比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與輕、重度組比較，#P ＜0．05

組別 n MMP-9(ng/ml) TIMP-1(ng/ml)MMP-9/TIMP-1 COPD 組 55 147．89 ±70．11＊＊ 233．23 ±56．86＊＊ 0．61 ±0．17＊＊輕度組 15 51．37 ±10．29* 163．24 ± 6．75* 0．33 ±0．04*中度組 22 116．43±23．40＊＊#210．73± 4．26＊＊#0．54±0．07＊＊#重度組 18 158．21 ±19．85＊＊ 255．12 ±12．87＊＊ 0．74 ±0．05＊＊對照組20 32．23 ±12．04 109．37 ±31．24 0．27 ±0．07

2．3 相關性分析 直線相關分析顯示，COPD患者的血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%均呈負相關(r分別為 －0．783、－0．776，P 均 ＜0．01)。

3 討論

研究顯示，肺功能通氣檢查對診斷COPD，評價其嚴重程度、病情進展及預后具有重要意義，而且是COPD診斷的必備條件。FEV1/FVC是評價氣流受限的一項敏感指標，FEV1%是評價COPD嚴重程度的良好指標，FEV1%下降與COPD嚴重程度及預后有很好的相關性。目前，對COPD的發(fā)病機制尚不完全清楚，多數研究認為，其發(fā)病與氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥，氧化/抗氧化機制，蛋白酶/抗蛋白酶學說及自主神經系統(tǒng)功能紊亂等有關，其中蛋白酶/抗蛋白酶機制是COPD的主要發(fā)病機制之一。損害肺組織的酶主要是MMPs、中性粒細胞彈性蛋白酶、蛋白酶Ⅲ和組織蛋白酶等，其抑制劑主要為組織型金屬蛋白酶抑制物、α1-抗胰蛋白酶、白細胞蛋白酶抑制劑等［2］，其中MMP-9/TIMP-1失衡在COPD的發(fā)病機制中尤為重要。

MMPs是一組結構高度同源、化學性質相似的蛋白水解酶的總稱，其活性主要依賴于Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子;迄今已發(fā)現20余種MMPs［3］，其主要作用是降解細胞外基質和基底膜。MMP-9是MMPs家族成員，其參與COPD的發(fā)病機制主要是通過破壞肺泡的基質成分，使肺泡腔擴大，肺泡彈性回縮能力減弱，從而導致氣流滯留，發(fā)生肺氣腫;還可通過介導炎癥細胞聚集、破壞上皮和內皮結構，參與氣道的炎癥反應和組織重建。因炎癥細胞在氣道腔及氣道壁聚集，加重了局部的炎癥反應，故引起氣流阻塞。近年研究發(fā)現，金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是抑制MMPs活性的多功能因子家族［4］，主要由成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等產生和分泌。TIMP-1是TIMPs家族中活性最強的一種，它除了抑制MMP-9活性外，還具有細胞生長因子樣作用。TIMP-1是MMP-9的天然抑制劑，二者動態(tài)平衡是氣道及肺組織破壞與修復的標志;MMP-9過度表達時，TIMP-1隨之升高以抑制MMP-9活性，并抑制細胞外基質降解;MMP-9/TIMP-1升高表明氣道以炎癥反應為主，可導致組織破壞，促進氣道重塑發(fā)生、發(fā)展。

本研究表明，COPD急性加重期患者血清MMP-9、TIMP-1明顯升高，隨其病情加重逐漸升高，并與FEV1%呈明顯負相關，與文獻報道一致［5］;說明MMP-9、TIMP-1水平與 COPD患者的氣道炎癥有關，二者可作為評價COPD病情嚴重程度的指標之一，為COPD的防治提供一定的臨床依據。

［1］中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］．中華結核和呼吸雜志，2007，30(1):7-16．

［2］Lagente V，Manoury B，Nenan S，et al．Role of matrix metalloproteinases in the development of airway inflammation and remodeling［J］．Brazilian Joumal of Medical and Biological Research，2005，38(10):1521-1530．

［3］Lasky JA，Brody AR．Interstital fibrosis and growth factors［J］．Environ Health Perspect，2000，108(4):602-609．

［4］Yadav RK，Gupta SP，Sharma PK，et al．Recent advances in studies on hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors:a review［J］．Curr Med Chem，2011，18(11):1704-1722．

［5］鄧星奇，修清玉，陳吉泉，等．基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的關系［J］．中國臨床醫(yī)學，2007，14(3):316-319．