王 佳，王瑞卿，鄭 瑩，苗淑杰

(天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司，天津300132)

牛黃化毒片為本公司獨(dú)家生產(chǎn)的品種，收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第20冊(cè)》，執(zhí)行藥品標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3567-98。該藥是由天南星(制)、連翹、金銀花、白芷、甘草、乳香、沒藥、人工牛黃8味藥組成。該藥具有解毒消腫，散結(jié)止痛的功效，可以用于瘡瘍、乳癰、紅腫疼痛的病痛治療。近年來隨著高分子材料的不斷問世，薄膜包衣工藝被廣泛應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)有：質(zhì)量好、增重少、干燥快、外觀美、標(biāo)準(zhǔn)化、污染小、成本低。目前糖衣片不僅生產(chǎn)工藝冗長(zhǎng)，操作煩瑣,且產(chǎn)品的外觀質(zhì)量也不穩(wěn)定，較易出現(xiàn)褪色、花斑等問題,有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)吸潮霉變現(xiàn)象。在服用量方面，糖衣片基片增重能達(dá)到服用量的40%以上，而薄膜包衣片的基片增重僅為6%。為了提高牛黃化毒片的質(zhì)量，本實(shí)驗(yàn)對(duì)牛黃化毒片糖衣生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，采用上?？房当∧ぐ虏牧?，研究牛黃化毒片的薄膜包衣技術(shù)，有效解決了上述問題。

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備與材料

1.1實(shí)驗(yàn)設(shè)備 實(shí)驗(yàn)室小型包衣機(jī)、德國(guó)GLAT-PC-1500型高效包衣機(jī)及其輔助設(shè)備。

1.2材料 牛黃化毒片(本公司自制) 、歐巴代薄膜包衣粉 (上海卡樂康公司，型號(hào)OY-C-7000A，批號(hào)SH537869)、純化水(本公司自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1原生產(chǎn)工藝 將壓好的牛黃化毒片篩去細(xì)粉后投入包衣鍋內(nèi),按順序和規(guī)定時(shí)間、次數(shù)從里到外包隔離層、粉衣層、糖衣層、色衣層及打光層,每層要包幾層到十幾層,完成包衣時(shí)間需10～12 h。

2.2薄膜衣片的工藝及其優(yōu)化

2.2.1包衣液制備 量取適量純化水置攪拌鍋內(nèi)(固液比按6 %～8 %計(jì)算) ,再按增重6 %計(jì)加入卡樂康歐巴代薄膜包衣粉(過120 目篩)同方向攪拌約45 min至混合穩(wěn)定均勻,備用。

2.2.2薄膜包衣工藝 先預(yù)熱包衣鍋(30～40 ℃) ,將合格的牛黃化毒片芯置于包衣鍋內(nèi),啟動(dòng)包衣鍋使片芯均勻受熱，將配制好的包衣液用噴槍噴霧于轉(zhuǎn)動(dòng)的片芯表面, 保持片床溫度,連續(xù)噴霧至包衣液用完,停止噴霧。用熱風(fēng)繼續(xù)干燥10 min 后,再用冷風(fēng)吹干即得。

2.2.3正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 影響薄膜包衣合格率的主要原因?yàn)榘乱旱呐渲?太稠容易堵塞噴槍;太稀則水分多,干燥慢,包衣時(shí)間長(zhǎng)。包衣液噴液流量過多會(huì)使片芯來不及干燥導(dǎo)致粘片、粘鍋;流量太小,同樣會(huì)延長(zhǎng)包衣時(shí)間,對(duì)片芯磨損較大。而片床溫度不宜過高，時(shí)間不宜過長(zhǎng)，否則易使片芯水分丟失造成裂片或松片。包衣鍋旋轉(zhuǎn)速度過快所產(chǎn)生的離心力易造成片芯破損，過慢的轉(zhuǎn)速會(huì)導(dǎo)致片芯表面介質(zhì)不易干燥，易粘片且衣層厚薄不勻，影響崩解時(shí)限。噴液流速、風(fēng)量大小、壓力高低等參數(shù)必須達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，才能實(shí)現(xiàn)連續(xù)性包衣過程。所以我們根據(jù)牛黃化毒片的特性和薄膜包衣技術(shù)經(jīng)驗(yàn),篩選出4個(gè)主要影響該產(chǎn)品包衣工藝因素,即包衣液濃度(因素A) 、噴液流量 (因素B) 、片床溫度(因素C) 、包衣鍋轉(zhuǎn)速(因素D) ,選用L9(34) 正交表進(jìn)行試驗(yàn),對(duì)薄膜包衣合格率等進(jìn)行考查，見表1 。

表1 因素水平表

2.2.4實(shí)驗(yàn)考核指標(biāo)確定 外觀合格率：隨機(jī)取每批次樣品20片，計(jì)20分，成品片表面出現(xiàn)原色、或因粘了顆粒形成凸面、邊緣磨損、色澤不均等現(xiàn)象,每發(fā)現(xiàn)1片扣1分。增重合格率：為保證包衣劑利用率，片芯每增重1%得2分。通過成品片外觀合格率和增重合格率計(jì)算綜合得分。

2.2.5結(jié)果 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果見表2。

2.2.6正交試驗(yàn)結(jié)果分析 由表2的R值可知RA>RC>RD>RB，顧影響因素大小順序?yàn)椋篈>C>D>B，即包衣液濃度和噴液流量對(duì)薄膜包衣影響顯著，包衣鍋轉(zhuǎn)速次之，片床溫度差之。結(jié)合各因子K值越大越好這一現(xiàn)象來分析，最佳包衣工藝條件為A1B2C2D1。

表2結(jié)果表明,薄膜包衣效果最佳的是第2 號(hào)試驗(yàn),即直接選優(yōu)的水平組合為A1B2C2D2,而直觀分析的水平組合是A1B2C2D1,直接選優(yōu)的水平組合與直觀分析的水平組合不同,差別在于因素D的水平選取不同,通過對(duì)計(jì)算選優(yōu)的水平組合A1B2C2D1進(jìn)行試驗(yàn),同A1B2C2D2對(duì)比,結(jié)果A1B2C2D1為優(yōu)。即最佳工藝條件為包衣液的濃度為6%，片床溫度為40～50 ℃，包衣液流量為110 ml/min，包衣鍋轉(zhuǎn)速為4～6 r/min。

表2 正交試驗(yàn)方案及結(jié)果

2.3放大試驗(yàn) 稱取篩除藥粉的牛黃化毒片(素片)100 kg ,加置德國(guó)GLAT-PC-1500型高效包衣機(jī)中。稱取6 g 包衣粉,在配料桶中配制質(zhì)量濃度為6%衣粉溶液。設(shè)定進(jìn)筒風(fēng)溫75 ℃,預(yù)熱,啟動(dòng)包衣機(jī),調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速至4～6 r/ min 。將噴槍移至包衣機(jī)內(nèi),啟動(dòng)霧化氣、開槍氣、蠕動(dòng)泵開關(guān),開始包衣。操作時(shí)控制包衣液噴量1 100 ml/min(蠕動(dòng)轉(zhuǎn)速20 r/min),直至包衣粉溶液噴完,自然晾至室溫,將薄膜衣片卸出。檢測(cè)結(jié)果表明,包衣合格率均可達(dá)到99 %以上,薄膜衣片面色澤均勻,衣膜完整,片重差異、水分等半成品檢測(cè)指標(biāo)符合規(guī)定,說明此放大試驗(yàn)的工藝參數(shù)可用于牛黃化毒片的薄膜包衣批量生產(chǎn)。

2.4試驗(yàn)批次質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證 取3個(gè)批次薄膜衣試制規(guī)格(批號(hào)091001,091002,091003)樣品按藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3567-98進(jìn)行成品檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明：薄膜包衣規(guī)格符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，與糖衣片規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行比較無(wú)明顯差別。見表3。

表3 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證對(duì)比表

3 討論

通過試驗(yàn)，粘片主要是噴量太快，溶劑蒸發(fā)過慢，使片子相互粘連，可通過降低包衣液噴量、提高熱風(fēng)溫度、加快鍋的轉(zhuǎn)速等方法解決。片面桔皮現(xiàn)象由于包衣液噴霧壓力低使噴出的液滴不均造成衣膜出現(xiàn)波紋，可通過控制蒸發(fā)速率，提高噴霧壓力解決。藥片表面或邊緣衣膜出現(xiàn)裂紋、破裂、剝落或者藥片邊緣磨損若是由包衣液固含量選擇不當(dāng)、包衣機(jī)轉(zhuǎn)速過快、噴量太小引起，則應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)陌乱汗毯?，適當(dāng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速及噴量的大??；若由片心硬度太差引起，則應(yīng)改進(jìn)片心的配方及工藝。

改為薄膜衣片后,增重僅5%～6% ,患者每次吞服量的總體積降低,在包裝和運(yùn)輸上也可降低一定的成本。在工藝衛(wèi)生方面,薄膜包衣片在生產(chǎn)中產(chǎn)塵量很低,可降低生產(chǎn)過程中的粉塵污染,符合GMP 要求。在工藝方面,薄膜包衣片的生產(chǎn)所需時(shí)間為3～4 h ,僅為糖衣片的1/ 4 ,能顯著提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。在質(zhì)量方面,薄膜衣片能防止藥物裂片、色斑等現(xiàn)象的發(fā)生,保證了藥物在儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量。

糖衣片的主要輔料為滑石粉、糖漿等,對(duì)胃病患者、糖尿病患者均不適宜。薄膜包衣材料系高分子碳水化合物,對(duì)肌體無(wú)任何不良反應(yīng),在胃腸道中崩解成碳水化合物,可以被肌體利用或很快被排泄，有利于患者對(duì)藥物的吸收利用。

1 畢殿洲. 藥劑學(xué). 第4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：334-341

2 海醫(yī)藥工業(yè)研究所藥物制劑研究室.藥用輔料應(yīng)用技術(shù).北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1991：127-129

3 苗淑杰,楊忠厚,趙洪瑾.歐巴代在牛黃解毒片薄膜包衣中的應(yīng)用.天津藥學(xué),2006,18 (3) :75

4 余紅梅,張雙,黃睿.消積驅(qū)蟲咀嚼片薄膜包衣工藝研究.中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué),2008,16(3):31

5 胡仁勝,劉輝,張建平,等. 布洛芬緩釋片的薄膜包衣工藝改進(jìn).今日藥學(xué),2010,20(2):28