王金童，王秀娟

(天津市公安局安康醫(yī)院，天津 300240)

時(shí)間藥理學(xué)主要研究藥物的時(shí)效性，根據(jù)人體生物節(jié)律，合理選擇用藥時(shí)間，有助于提高藥物療效，降低毒副反應(yīng)，為臨床合理用藥提供一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)與新的研究途徑?，F(xiàn)在已有多種藥物的時(shí)間治療在臨床應(yīng)用上取得進(jìn)展, 如腎上腺皮質(zhì)激素類、抗腫瘤化療藥物、心血管病藥物、抗風(fēng)濕藥、哮喘病藥物、抗炎藥、精神病藥物等，本文僅對(duì)心血管藥物的時(shí)間藥理學(xué)在臨床的具體應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 時(shí)間藥理學(xué)的概念與內(nèi)容

1.1時(shí)間藥理學(xué)的概念 時(shí)間藥理學(xué)(chronopharmacology)是研究藥物治療效果如何依據(jù)生物的時(shí)間選擇和內(nèi)源性周期節(jié)律變化的科學(xué)，這種藥物療效可預(yù)測(cè)的時(shí)間性差異,主要受內(nèi)源性的生物節(jié)律支配，而非外在因素變化所導(dǎo)致。時(shí)間藥理學(xué)現(xiàn)象應(yīng)該認(rèn)為是生物體對(duì)環(huán)境變化的一種適應(yīng)的結(jié)果。

1.2研究?jī)?nèi)容 時(shí)間藥理學(xué)主要是研究藥物的時(shí)效性。即一方面研究藥物對(duì)肌體的作用，即時(shí)間藥效(chronoefectlveness)和時(shí)間毒性(chronotoxiclty)，另一方面也研究肌體對(duì)藥物的作用，即時(shí)間藥動(dòng)學(xué)。在時(shí)間藥理學(xué)中，可用時(shí)間治療指數(shù)(chronotherapeut，CTt)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的時(shí)間安全性。CTt實(shí)質(zhì)上綜合反映了藥物療效和毒性隨著人體各種生理節(jié)律所呈現(xiàn)的周期性波動(dòng)。因此，同一藥物不同給藥時(shí)間其CTt是不同的。

時(shí)間藥動(dòng)學(xué)主要是研究藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的晝夜節(jié)律變化,有時(shí)亦需研究月節(jié)律或年節(jié)律。由于與藥物、肝腎血流量、各種體液的分泌速度及pH、胃腸運(yùn)動(dòng)等都有晝夜節(jié)律，這就使很多藥物的一種或幾種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)晝夜變化。藥物轉(zhuǎn)化的晝夜節(jié)律研究，也不容忽視，特別對(duì)于轉(zhuǎn)化為活性代謝物的藥物以及某些需經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化才能產(chǎn)生毒性代謝物的毒物來(lái)說尤為重要。

1.3研究的意義 時(shí)間藥理學(xué)把生物節(jié)律的基本原理運(yùn)用于藥理學(xué)研究。其主要特點(diǎn)是，在肌體與自然環(huán)境協(xié)調(diào)統(tǒng)一下，考慮藥物作用。時(shí)間藥理學(xué)的發(fā)展，打破了同一藥物同一劑量給予生物體時(shí),所產(chǎn)生的效果相同,而與時(shí)間無(wú)關(guān)傳統(tǒng)觀念。時(shí)間藥理學(xué)研究表明，在周期性變動(dòng)中，同一劑量藥物，在周期的某一相位會(huì)對(duì)肌體產(chǎn)生有益作用，而在另一相位會(huì)產(chǎn)生有害作用甚至致死。因此若用生物節(jié)律觀點(diǎn)檢索過去大量文獻(xiàn)，也許會(huì)得出不同結(jié)論。

時(shí)間藥理學(xué)與臨床結(jié)合產(chǎn)生時(shí)間治療學(xué)。用時(shí)間藥理學(xué)的原理制定最佳投藥方案，可以取得最適療效、最小毒副作用。在使用毒性較高或價(jià)格昂貴的藥物以及藥物應(yīng)用于患絕癥(如癌癥)的病人時(shí)，應(yīng)用最佳時(shí)間投藥法，尤能顯示其優(yōu)越性，既可節(jié)約藥物，降低毒副作用，又可提高治愈率。因此，時(shí)間藥理學(xué)的發(fā)展，必然對(duì)臨床治療，尤其在提高療效、降低毒副作用方面具有重大的指導(dǎo)意義。

2 人體心血管功能及某些心血管疾病的晝夜節(jié)律表現(xiàn)

2.1血壓、心率的晝夜節(jié)律 人體血壓和心率在晝夜24 h內(nèi)呈節(jié)律性變化。采用動(dòng)脈內(nèi)插管術(shù)，連續(xù)觀察正常人及原發(fā)性高血壓病人的血壓和心率變化，發(fā)現(xiàn)人體血壓在早9～10時(shí)最高，此后逐漸下降，凌晨3時(shí)達(dá)最低值，在早晨睡醒前開始回升。心率達(dá)峰值的時(shí)間在中午12時(shí)前后，而在睡眠時(shí)維持在較低水平[1]。

2.2冠狀動(dòng)脈血流量的晝夜節(jié)律 在清醒犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，1日中16時(shí)冠狀動(dòng)脈左回旋支的血流量比8時(shí)高12.8%[2]，但目前尚無(wú)人的有關(guān)資料 。

2.3血小板聚集性的晝夜節(jié)律[3-6]ADP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)血小板聚集的分子。腎上腺素具有協(xié)同ADP的促聚作用，血小板膜上α2腎上腺素受體分子可能由促聚亞單位和輔助亞單位兩種亞單位組成，當(dāng)腎上腺素濃度高達(dá)聚集閾值以上時(shí)人輔助亞單位可被激活,產(chǎn)生腎上腺素誘導(dǎo)的聚集作用。近年研究證實(shí)，在6～9時(shí)正常人血小板聚集性顯著增強(qiáng)。體外試驗(yàn)表明， 引起血小板雙相聚集反應(yīng)所需要的ADP劑量，由6時(shí)的4.7 μmol/ L降為9時(shí)的3.7 μmol/L；所需腎上腺素的劑量由3.7 μmol/L降為1.8 μmol/L。與此同時(shí)測(cè)得體內(nèi)血漿腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度在6～9時(shí)也突然增高。

2.4心肌梗死和心源性猝死的晝夜節(jié)律 有研究表明心肌梗死和心源性猝死多發(fā)生在早6時(shí)到中午12時(shí)，推測(cè)這些意外的發(fā)生可能與血小板聚集性改變有關(guān)。Toiler GH[5]等對(duì)703例病人的研究發(fā)現(xiàn)，一般在早晨醒后，心肌梗死發(fā)作的頻率明顯增加，并于9～10時(shí)達(dá)高峰。另外在20時(shí)左右，可見一較小的發(fā)作高峰。Gilpin Eat[7]等調(diào)查4 796例病人，也發(fā)現(xiàn)心肌梗死的發(fā)作高峰在8～10時(shí)。 認(rèn)識(shí)這種晝夜節(jié)律的意義在于：藥物若能影響這種節(jié)律，將有助于降低心肌梗死的發(fā)生率。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林、拉貝洛爾和某些鈣拮抗劑對(duì)上述節(jié)律的發(fā)作時(shí)相，具有明顯的抑制作用。

2.5心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律 無(wú)論穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛，其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律。Taylor CR等[8]對(duì)1 022例慢性穩(wěn)定型心絞痛病人的總計(jì)33 999次發(fā)作進(jìn)了分析，發(fā)現(xiàn)0～6時(shí)發(fā)作次數(shù)最少，6時(shí)以后逐漸增多,10～11時(shí)達(dá)發(fā)作高峰。這一節(jié)律在勞累型心絞痛特別明顯。不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作高峰則集中6～12時(shí)之間[6]。

3 心血管病的時(shí)間治療

3.1高血壓病的擇時(shí)用藥 肌體為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化,在每日清醒短短的幾小時(shí)，血壓都將有較大幅度的提高，對(duì)高血壓患者來(lái)說，這種血壓的陡升可能會(huì)導(dǎo)致心血管意外的發(fā)生。因此，控制血壓的晝夜波動(dòng)，有可能降低心肌梗死的發(fā)病率。人的血壓在24 h之中大多呈現(xiàn)“兩峰一谷”的波動(dòng)狀態(tài)，即9～11時(shí)，16～18時(shí)最高，從18時(shí)起呈緩慢下降趨勢(shì)，至次日凌晨2～3時(shí)最低，老年患者這種節(jié)律尤為顯著，一般降壓藥在服后0.5 h起效，2～3 h達(dá)峰。因此高血壓病人應(yīng)將服藥時(shí)間由傳統(tǒng)的3次/d改為早7時(shí)和下午14時(shí)為宜，而輕度高血壓患者切忌晚上睡前服用，以免誘發(fā)血栓，中、重度患者睡前只可服用白天量的1/3。在抗高血壓的藥物中，降壓效果在不同的時(shí)間段有所不同，呈現(xiàn)典型的時(shí)間效應(yīng)節(jié)律變化，但是各種降壓藥均有晝夜用藥時(shí)間差異，因此，降壓藥的時(shí)間藥理學(xué)對(duì)臨床合理用藥有重大指導(dǎo)意義[9-11]。

3.1.1β-受體阻滯劑 多數(shù)β-受體阻滯劑在日間的降壓效果非常明顯，但在夜間的降壓效果卻不理想。對(duì)凌晨血壓的升高、心率加快的癥狀作用不佳，故此類藥對(duì)防止中風(fēng)、栓塞的作用并不明顯[12]。如拉貝洛爾，對(duì)高血壓高峰發(fā)作時(shí)間為8～12時(shí)的患者降壓效果比較好，但對(duì)睡眠期間的血壓控制較差。普奈洛爾對(duì)患者心率減慢作用有明顯晝夜差異。2時(shí)用藥對(duì)心率抑制作用很小，8時(shí)用藥效果也不佳，但血藥濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，2時(shí)和8時(shí)用藥后，病人血中普奈洛爾濃度相差卻很大，說明普奈洛爾作用強(qiáng)弱并非完全取決于血濃，而是主要取決于人的交感神經(jīng)張力以及心血管系統(tǒng)反應(yīng)性的晝夜節(jié)律性差異[13]。

3.1.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 此類藥物，如依那普利在上午7時(shí)用藥，其降壓效果可持續(xù)l2 h，峰效在早晨。針對(duì)高血壓“兩高一低”的狀態(tài)，在兩個(gè)高血壓高峰之前30 min給藥，可使藥物吸收之后在血中濃度高峰與血壓高值相遇，從而于峰值期內(nèi)控制血壓，提高藥物降壓療效[13]?？ㄍ衅绽郧宄恳淮晤D服2片為好，老年高血壓患者如果清晨一次頓服效果不滿意，可在下午15時(shí)加服1片，以維持平穩(wěn)血壓[14]。

3.1.3鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑可有效地控制全天24 h高血壓。孫寧玲等[15]對(duì)不同時(shí)間服用的長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑(CCB)左旋氨氯地平的研究認(rèn)為，夜間及白天服用長(zhǎng)效CCB均能有效降低夜間血壓，但許國(guó)政等[16]報(bào)道鈣離子拮抗劑如戊脈安、硝苯地平對(duì)降壓和心率的作用有晝夜波動(dòng)，其規(guī)律是6～12時(shí)維持較高水平，峰值在12時(shí)，此類藥在日間的降壓效果非常明顯，但在夜間的降壓效果卻不理想。健康志愿者分別于8時(shí)或19時(shí)口服硝苯地平10 mg后，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有較大差別，但兩者的消除半衰期則較為接近。

3.1.4α-受體阻滯劑 α-受體阻滯劑哌唑嗪平均劑量14 mg，2次/d，對(duì)血壓、心率的晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響。另一項(xiàng)研究表明，哌唑嗪 4～20 mg ，2次/d，12 周后可控制全天血壓，包括6～12時(shí)的血壓節(jié)律性波動(dòng)[17]。

總之，各種常用降壓藥均有晝夜用藥時(shí)間差異，降壓藥的時(shí)間藥效學(xué)對(duì)臨床合理用藥具有重要意義。

3.3高血脂的擇時(shí)用藥 洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀等，每晚睡前頓服比3次/d服用效果好，不良反應(yīng)也小[19]。

3.4心力衰竭的擇時(shí)用藥 強(qiáng)心苷是一類選擇性作用于心臟的藥物，其安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且強(qiáng)心苷的敏感性個(gè)體差異較大。然而近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以4 時(shí)最高，比其他時(shí)間給藥的療效約高40倍。因此要特別注意此時(shí)用藥劑量和用藥后的監(jiān)護(hù)，或避開此時(shí)用藥。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雪和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)，如在早晨或遇有暴風(fēng)雪時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)[13]。

3.5心肌缺血的擇時(shí)用藥 硝苯地平的抗心肌缺血作用，上午服藥較晚間服藥作用強(qiáng)，并可明顯抑制血壓的晝夜波動(dòng)性。由于其對(duì)心率的晝夜節(jié)律影響不大，不致過多影響心輸出量，這對(duì)冠心病人的心肌供血是有利的。

3.6心肌梗死的擇時(shí)用藥 阿司匹林影響心肌梗死發(fā)作晝夜節(jié)律，其可抑制血小板聚集，對(duì)防止冠狀動(dòng)脈和腦血管的血栓形成有預(yù)防作用。但高濃度的阿司匹林能抑制前列環(huán)素合成酶活性，又有可能促進(jìn)血栓形成，因此曾對(duì)其能否預(yù)防心肌梗死提出質(zhì)疑。為此，美國(guó)心肺、血液研究中心等單位[6]前后用了5 年時(shí)間，對(duì)無(wú)心肌梗死史的22 071名年齡在48～84 歲的男性內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隔日口服阿司匹林325 mg，可明顯抑制6～9時(shí)的心肌梗死發(fā)作高峰，使這一時(shí)相的發(fā)作率降低59．3% 。對(duì)其他時(shí)限也有一定作用，可降低34．1% 。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)ADP 10 μmol/L誘發(fā)的體外血小板聚集反應(yīng)具有完全的作用，即對(duì)24 h中的任一時(shí)間，阿司匹林均可降低血小板的聚集性。該項(xiàng)研究具有重大的應(yīng)用價(jià)值，其鞏固了小劑量的阿司匹林在預(yù)防心肌梗死和心源性猝死中的地位，對(duì)于改善病人的生活質(zhì)量、降低病死率，是不可多得的有效藥物。

4 小結(jié)

心血管疾病在我國(guó)已成為危害中老年人健康的頭號(hào)殺手，口服用藥是一種最簡(jiǎn)便、最安全的給藥方法[20]。隨著時(shí)間治療學(xué)的研究，心血管疾病的藥物治療更加有的放矢。時(shí)間藥理學(xué)為合理用藥、提高藥物療效提供了理論保障。了解人體的生物節(jié)律性，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)調(diào)整給藥時(shí)間，尋找事半功倍的治療效果，時(shí)間藥理學(xué)是不容忽略的一門知識(shí)。

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