韓凌霄，于 芳，2

(1．武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,天津 300162； 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

妊娠期糖尿病(GDM)，是指在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，其中多數(shù)是由于妊娠時(shí)胎盤分泌的雌激素、孕激素、生長激素以及孕婦體內(nèi)分泌的拮抗胰島素的激素增多，造成高度胰島素抵抗而引起的糖代謝異常者，但還包括了懷孕前未被發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者或糖耐量異常者。妊娠期糖尿病孕婦及胎兒病死率都有所增加，且孕期高血糖可嚴(yán)重危及孕母及胎兒的預(yù)后，主要表現(xiàn)在GDM母親容易發(fā)生流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、感染、糖尿病酮癥酸中毒、巨大兒、羊水過多等，且再次妊娠復(fù)發(fā)率高，對于圍產(chǎn)兒則可增加新生兒畸形、早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨大兒、胎兒生長受限、新生兒呼吸窘迫綜合癥和新生兒低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性。由此引起的難產(chǎn)、產(chǎn)傷及剖宮產(chǎn)率、圍生兒患病率和病死率顯著增加，孕婦產(chǎn)后發(fā)生臨床糖尿病的危險(xiǎn)性也明顯增加[1-5]。因此，應(yīng)盡早對GDM患者進(jìn)行有效治療和管理，目前對于經(jīng)過飲食、運(yùn)動(dòng)調(diào)整后仍不能達(dá)到目標(biāo)血糖的孕婦，胰島素治療是最為安全、有效的。 現(xiàn)就妊娠期糖尿病胰島素治療進(jìn)展綜述如下。

1 妊娠期糖尿病患者應(yīng)用胰島素治療的必要性

目前國內(nèi)外GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，2000年7月—2006年4月高血糖和不良妊娠結(jié)局(HAPO)研究組探討了孕婦血糖水平對妊娠結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)即使血糖水平在過去診斷標(biāo)準(zhǔn)正常值范圍內(nèi)的孕婦，隨著血糖水平升高，大于胎齡兒、剖宮產(chǎn)率、新生兒低血糖、高胰島素血癥等的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。為此，國際妊娠合并糖尿病研究組(IADPSG)制定并推薦了新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)值，較過去明顯降低[6]。由于GDM患者具有孕期胎盤分泌多種胰島素拮抗激素等特點(diǎn)，血糖更易于波動(dòng)，易出現(xiàn)高血糖、酮體及低血糖，由于孕婦間個(gè)體化差異較大，在治療及管理過程中應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測。對于經(jīng)合理飲食控制和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)治療，血糖仍超出控制標(biāo)準(zhǔn)的，特別是控制飲食后出現(xiàn)酮癥，而增加能量攝入后血糖又超標(biāo)的GDM患者應(yīng)及時(shí)行藥物治療將血糖控制在滿意范圍內(nèi)。

雖然目前有很多研究結(jié)果顯示，二甲雙胍、格列苯脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑等藥物也可用于GDM，但由于缺少大樣本臨床研究的證實(shí)，對胎兒的遠(yuǎn)期影響也有待進(jìn)一步研究，故建議只能對適合的特例患者在臨床觀察和監(jiān)測下使用。而胰島素降糖作用可靠，而且為大分子物質(zhì)，不透過胎盤，妊娠期應(yīng)用不會(huì)對胎兒造成不良影響，不會(huì)對孕婦內(nèi)源性胰島素分泌造成遠(yuǎn)期影響，是妊娠期糖尿病的首選降糖藥物。研究表明GDM患者早期胰島素治療，短期內(nèi)可將血糖控制在正常范圍內(nèi)，不但可以使血糖達(dá)標(biāo)，減少孕期并發(fā)癥，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，還可以保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌[7]，使孕婦在產(chǎn)后較長的一段時(shí)間里維持正常血糖，延緩其發(fā)生Ⅱ型糖尿病的時(shí)間，改善遠(yuǎn)期母嬰預(yù)后[2，8]。

2 臨床常用于治療GDM的胰島素類型

人體自身分泌的胰島素是由β細(xì)胞分泌進(jìn)入血液循環(huán)的，而外源性胰島素注射后，必須通過體液的不斷稀釋、解聚作用，使大分子的胰島素六聚體解聚為胰島素單體后，穿過毛細(xì)血管膜的孔隙進(jìn)入血液發(fā)揮作用，其吸收及作用峰值需與患者血糖波動(dòng)特點(diǎn)保持一致，才能取得良好的降糖效果。妊娠期間的胰島素治療建議應(yīng)用人工基因重組胰島素，以避免使用動(dòng)物胰島素導(dǎo)致過敏現(xiàn)象及抗體產(chǎn)生。

2.1短效胰島素(RI) 是通過基因重組工程生產(chǎn)的人胰島素，為透明的可溶性溶液，可作皮下、肌肉或靜脈注射，起效快但作用持續(xù)時(shí)間短，劑量易于調(diào)整，但其峰形較寬，和人的正常生理分泌模式有一定差異，進(jìn)餐時(shí)間提前容易導(dǎo)致血糖控制不佳，進(jìn)餐時(shí)間延后容易發(fā)生低血糖，血糖波動(dòng)較大[9]。

2.2超短效胰島素 超短效胰島素(胰島素類似物)門冬胰島素是通過基因工程技術(shù)，改變了胰島素分子中易于互相聚合部位的氨基酸結(jié)構(gòu)而制造的人胰島素類似物，其不易聚合而大部分在溶液中保持單體小分子結(jié)構(gòu)，注射后可以快速穿過血管壁進(jìn)入血液立即發(fā)揮作用，屬于超短效胰島素，皮下注射后10～20 min起效，最大作用時(shí)間為注射后1～3 h，降糖作用持續(xù)3～5 h。FDA妊娠期用藥分類為Bm類，其優(yōu)點(diǎn)更符合生理胰島素的分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收快，起效迅速，持續(xù)時(shí)間短，用藥時(shí)間靈活，餐前或餐后立刻給藥可以達(dá)到良好的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，是目前用于治療GDM的最常用劑型。由于超短效胰島素比普通胰島素起效快，持續(xù)時(shí)間作用短，必須在用藥10 min內(nèi)進(jìn)食含碳水化合物的食物，如果注射后不進(jìn)食或者進(jìn)食時(shí)間延后將導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[10]。

2.3中效胰島素 又稱低精蛋白鋅胰島素注射液(NPH)，為白色混懸液，含魚精蛋白、短效胰島素與鋅離子，其中魚精蛋白與胰島素比例為1∶1。注射后必須經(jīng)過組織中蛋白酶分解作用，將胰島素與魚精蛋白分離，才能逐漸釋放出胰島素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，故起效慢，作用時(shí)間長，一般與短效胰島素配合使用，替代基礎(chǔ)胰島素的分泌，皮下注射后緩慢平穩(wěn)釋放，引起低血糖的危險(xiǎn)較短效制劑小，同時(shí)血液中始終保持一定濃度的胰島素，對胰島素基礎(chǔ)分泌量低的患者控制血糖波動(dòng)比較有利，對于妊娠期糖尿病患者，最常用于皮下胰島素強(qiáng)化治療方案中睡前給藥，以控制空腹血糖[11]。

3 胰島素在臨床上用于GDM治療的不同方法

由于妊娠期糖代謝發(fā)生變化，孕期血糖控制方法及標(biāo)準(zhǔn)與非孕期不完全相同，需患者每日多點(diǎn)檢測血糖，其中70%～80%達(dá)標(biāo)且無酮癥即為血糖控制滿意。臨床上治療糖尿病患者常采用皮下注射給藥，應(yīng)用胰島素的皮下注射部位常選擇腹部、臀部外上象限、大腿外側(cè)上部和上臂外側(cè)[11]，血糖控制是否理想主要與患者的進(jìn)食量、活動(dòng)量及胰島素用量三者間的平衡密切相關(guān)，此外與注射深度和胰島素劑型的差異等有關(guān)[11，12]。

3.1皮下注射

3.1.1于早餐前及晚餐前分別皮下注射預(yù)混人胰島素30R模式 目前臨床仍將預(yù)混人胰島素30 R用于GDM的治療，應(yīng)用由短效胰島素和中效胰島素按照3∶7的比例混合的制劑，分別于早餐及晚餐前30 min皮下注射一定劑量。其中短效成分起效迅速，可以較好地控制餐后高血糖，中效成分持續(xù)緩慢釋放，主要起到持續(xù)基礎(chǔ)胰島素分泌、降低餐前及空腹血糖的作用，達(dá)到24 h降糖目的[12]。

該用藥方法方便易行，患者治療依從性較強(qiáng)，因其胰島素比例固定，餐前劑量過低則不能有效控制餐后高血糖，過大則易出現(xiàn)餐后低血糖。生理狀態(tài)下胰島素的基礎(chǔ)分泌分別于凌晨3：00-6：00及下午15：00-17：00出現(xiàn)兩個(gè)高峰，并分別在10：00-14：00及22：00-2：00出現(xiàn)兩個(gè)生理性低谷。對于大多數(shù)GDM患者來說，這種簡單的預(yù)混胰島素治療方案不能契合生理狀態(tài)下胰島素的基礎(chǔ)分泌特點(diǎn)，往往不能有效地控制餐后血糖和夜間高血糖，也不能完全有效控制“黎明現(xiàn)象”，而且容易發(fā)生夜間低血糖，因此大部分患者使用了胰島素后仍不能使血糖控制在理想的水平[11]。

3.1.2皮下注射胰島素強(qiáng)化治療 主要治療理念為模擬正常人生理狀態(tài)下基礎(chǔ)胰島素及三餐后胰島素的分泌，即每日三餐前均需注射短效胰島素以控制餐后血糖，睡前加用中效胰島素NPH注射能提供整個(gè)夜間的基礎(chǔ)胰島素，有效減少夜間肝糖的產(chǎn)生和降低空腹血糖，且NPH的最大活性在睡前用藥后的6～8 h，睡前注射后其達(dá)峰時(shí)間在早餐前，正好抵消在4：00-6：00之間逐漸增高的胰島素抵抗，克服在清晨4：00以后出現(xiàn)的“黎明現(xiàn)象”。有些患者尚需在早餐前加用中效胰島素以提高白天胰島素的基礎(chǔ)水平[13]。每日需監(jiān)測指血血糖4～7次，并根據(jù)測定的血糖值調(diào)整胰島素劑量，治療過程中需根據(jù)患者的血糖波動(dòng)特點(diǎn)掌握其個(gè)體化的劑量效應(yīng)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白的控制及24 h的血糖達(dá)標(biāo)。

3．1．3皮下注射胰島素強(qiáng)化治療的優(yōu)勢 ①三餐后血糖及空腹血糖，尤其是午餐后血糖較滿意，較易使血糖達(dá)到嚴(yán)格控制的目標(biāo)。②劑量調(diào)整易行，可根據(jù)即將進(jìn)餐量事先調(diào)整餐前RI的劑量。③若使用得當(dāng)，不容易發(fā)生低血糖[14]。但仍有很多問題在臨床治療中難于解決：①RI-RI-RI-NPH方法治療者會(huì)在晚餐前出現(xiàn)一個(gè)基礎(chǔ)胰島素的缺乏區(qū)，晚餐前血糖反跳升高，即使有晚餐前注射的短效胰島素亦很難控制好晚餐后血糖。②孕婦會(huì)在不同的時(shí)期出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不佳或食欲亢進(jìn)，由于進(jìn)食時(shí)間常不規(guī)律，睡前NPH注射后， 可發(fā)生胰島素起效時(shí)間和作用高峰難以與孕婦的飲食吸收相契合，常導(dǎo)致餐后血糖控制不佳和隨后的低血糖，如處理不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。③由于每餐前大劑量皮下注射胰島素，胰島素會(huì)在皮下蓄積，使胰島素的吸收速度不穩(wěn)定。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些患者即使給藥時(shí)間、活動(dòng)量、進(jìn)食量都很規(guī)律，每日的血糖也會(huì)不一致，給胰島素劑量的調(diào)節(jié)造成困難。④增加了胰島素注射次數(shù)，血糖監(jiān)測次數(shù)多，患者依從性較差[12]。

3.2胰島素泵

3.2.1胰島素泵強(qiáng)化治療模式 胰島素泵在國內(nèi)廣泛使用已近20年，多用于Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病的治療，胰島素泵治療模式是將24 h的胰島素用量按照每名患者的自身規(guī)律性，分段設(shè)置基礎(chǔ)量及餐前大劑量，并可以在任何時(shí)間調(diào)整胰島素泵的設(shè)定[11]，成為近年胰島素強(qiáng)化治療的研究熱點(diǎn)。胰島素泵強(qiáng)化治療模式是以一種持續(xù)而微量的方式緩慢輸注，避免了大劑量胰島素的蓄積，胰島素的吸收穩(wěn)定，利用率高，每日的總劑量低于多次注射[14]。應(yīng)用者應(yīng)學(xué)習(xí)足夠的知識(shí)，了解每餐食品的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)、能量及血糖生成指數(shù)，甚至根據(jù)不同的進(jìn)食品種隨時(shí)調(diào)整胰島素的用量，使血糖更加平穩(wěn)，對糖化血紅蛋白控制也更為理想。

3.2.2GDM胰島素泵用藥劑量的計(jì)算方法 隨著妊娠月份增加，孕婦進(jìn)食量增加、體重增加且體內(nèi)拮抗胰島素的激素分泌也不斷增多，胰島素需要量也不斷增加，妊娠36周后又會(huì)略有減少，但不同的人胰島素需要量可能不同，需個(gè)體化計(jì)算[15]。首先，要按不同孕周初步估算孕婦24 h所需胰島素總量(表1)，如已行皮下注射胰島素患者改用胰島素泵，應(yīng)改用胰島素泵前每日總量的80%作為24 h總量。算得初始劑量后將基礎(chǔ)量設(shè)為24 h胰島素總量的40%，再按照生理性胰島素分泌的波動(dòng)特點(diǎn)分時(shí)段設(shè)定24 h的基礎(chǔ)率；追加量約占24 h胰島素總量的60%。

表1 妊娠孕婦所需24 h胰島素總量

此外，由于妊娠期間要求各時(shí)間段的血糖都要嚴(yán)格控制，同時(shí)避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[15]，要求GDM患者每日監(jiān)測血糖7～8次(空腹+三餐前血糖+3餐后2 h血糖，必要時(shí)加測凌晨3時(shí)血糖)，并根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行基礎(chǔ)量及追加量的調(diào)節(jié)[14]。矯正量=(實(shí)際血糖-目標(biāo)血糖)/胰島素敏感系數(shù)(ISF)，胰島素敏感系數(shù)(ISF)是指注射1 U胰島素2～5 h后血糖降低的數(shù)值，根據(jù)病人每日胰島素需要量的不同，ISF也相應(yīng)變化。ISF= 1 500(常規(guī)胰島素)或1 800(速效胰島素)/每日總量/18。

3.2.3GDM胰島素泵治療的優(yōu)勢 由于胰島素泵的微量泵作用，降血糖的作用比較平緩，并能根據(jù)個(gè)體化差異及時(shí)應(yīng)對GDM孕婦的各種狀況：首先，在易出現(xiàn)低血糖的時(shí)間段，可以減少胰島素基礎(chǔ)量的設(shè)定值，甚至不輸入，有利于積極防控低血糖發(fā)生，隨著胰島素泵的臨床推廣，其治療優(yōu)勢已得到越來越多的證實(shí)[15-17]。在孕婦運(yùn)動(dòng)的時(shí)候，可以設(shè)定胰島素泵的參數(shù)，減少運(yùn)動(dòng)期間胰島素的用量，不會(huì)導(dǎo)致孕婦和胎兒的能量過多；在孕婦出現(xiàn)食欲不佳或惡心嘔吐時(shí)，通過減少或暫停輸注皮下胰島素，可以有效避免低血糖的發(fā)生，待食欲比較正常時(shí)可以進(jìn)行大劑量的胰島素注射。還可以根據(jù)每個(gè)人的生理需要特點(diǎn)制定每日胰島素基礎(chǔ)率的分配方案，以有效控制“黎明現(xiàn)象”和餐后高血糖等。其次，對于血糖波動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的血糖過高可以隨即給予一個(gè)校正的大劑量，為了避免患者估算校正劑量過多，可按計(jì)算量的半量注入，并根據(jù)所觀察的治療效果再次追加，不必增加患者注射次數(shù)；當(dāng)孕婦處于高代謝狀態(tài)，精神情緒易于波動(dòng)時(shí)，特別是在一些應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)頑固高血糖狀態(tài)時(shí)，調(diào)整胰島素泵的參數(shù)可以增加一段時(shí)間的胰島素基礎(chǔ)率，克服糖毒性，有效地控制血糖和避免隨后的低血糖。此外，對于妊娠反應(yīng)較明顯的患者，可能需要少量多餐，可以給予多個(gè)臨時(shí)基礎(chǔ)率結(jié)合進(jìn)食前的相對大劑量[13，14]?；颊叩牟秃笱?、空腹血糖、夜間血糖均可在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到比較滿意的控制[16]。

由于GDM患者常存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，由于胎兒參與血糖的利用，孕期常攝入飲食種類豐富的混合食物，導(dǎo)致胃排空時(shí)間延長，使血糖更易于波動(dòng)，易出現(xiàn)高血糖、酮體及低血糖。對于血糖波動(dòng)很大的患者，常規(guī)使用的餐前大劑量胰島素峰仍難以與孕婦的飲食吸收相契合。有研究表明，如果采用雙波法輸注餐前負(fù)荷胰島素量，在一個(gè)常規(guī)大劑量后輸注一個(gè)方波大劑量，即約取餐前量的2/3行正常波輸注，取餐前量的1/3行方波輸注。雙波胰島素泵輸注法在模擬足量的“胰島素的早期分泌”同時(shí)，又模擬了隨后的第2時(shí)相的分泌，則更加契合生理學(xué)胰島素分泌特點(diǎn)。及時(shí)補(bǔ)充所需的外源性胰島素，可以更好地控制餐后高血糖，使24 h血糖水平更加平穩(wěn)。尤其對于高糖、高脂混合飲食及進(jìn)餐時(shí)間較長的患者餐后血糖控制，更具有優(yōu)勢。

3.3胰島素泵結(jié)合動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)“人工胰腺”作用 在使用胰島素泵時(shí)，為達(dá)到血糖控制的目標(biāo)，應(yīng)根據(jù)血糖的波動(dòng)特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)胰島素泵的靈活有效調(diào)節(jié)。從胰島素治療的效果出發(fā)，血糖監(jiān)測的次數(shù)越多，胰島素的劑量調(diào)整就越精確，血糖控制得也越好。從患者的角度出發(fā)，由于疼痛與不便，血糖測定的次數(shù)越少越好，尤其不愿監(jiān)測夜間血糖。因此，常用的多點(diǎn)血糖儀檢測方法很難監(jiān)控到24 h每一時(shí)間段和時(shí)間點(diǎn)的血糖異常，尤其是夜間低血糖。國內(nèi)外一些研究已將CSII和動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS ) 聯(lián)合應(yīng)用[18]，簡稱“雙C”。實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)通過針式葡萄糖傳感器介入到患者的皮下，檢測皮下組織液葡萄糖水平，每日記錄480個(gè)血糖數(shù)據(jù)，可以收集到佩戴者連續(xù)24 h的葡萄糖變化，形成曲線圖，并根據(jù)血糖曲線的波動(dòng)情況隨時(shí)調(diào)節(jié)胰島素泵輸注量。在模擬患者24 h的生理性胰島素分泌曲線同時(shí)，能夠更好的地契合其餐后血糖吸收的特點(diǎn)，符合正常生理狀態(tài)下基礎(chǔ)胰島素及餐后分泌曲線，最大程度地模擬人體的健康胰腺，精細(xì)地持續(xù)釋放微量的胰島素，控制每餐之間和夜間的血糖，就像健康的胰腺一樣，減少血糖波動(dòng)，安全有效地控制血糖水平[19]；還可以更有效地控制峰值血糖，減少高血糖引起的β細(xì)胞分泌衰減及胰島素抵抗；因其能更好地維持血糖平穩(wěn)，減少高血糖對β細(xì)胞的刺激，將有助于β細(xì)胞功能的恢復(fù)。

因其費(fèi)用昂貴，胰島素泵療法短期內(nèi)難以在臨床治療中推廣應(yīng)用。但對于血糖難以控制的妊娠期糖尿病患者及發(fā)生糖尿病酮癥等并發(fā)癥者，使用實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)合胰島素泵輸注法進(jìn)行治療，可迅速安全地控制血糖水平，治療GDM并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局，具有重要的臨床意義。

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