陳薇薇 蘇 曉 夏 嘉 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科(上海 200071)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種以滑膜炎為主要病理特征的自身免疫性疾病,導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞及功能障礙,為世界上主要致殘性疾病之一,還可累及全身各個(gè)器官,若引起肺間質(zhì)病變、血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn),預(yù)后較差。近年來,益賽普(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白),作為目前全球應(yīng)用最廣泛的 TNF-α抑制劑[1],使部分難治性 RA患者得到了控制。然而,昂貴的醫(yī)療費(fèi)用及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等現(xiàn)實(shí)問題限制了益賽普的療程。如何平穩(wěn)的撤減益賽普成為繼控制難治性 RA活動(dòng)后亟待解決的問題。本研究即采用科經(jīng)驗(yàn)方——補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合益賽普治療頑固性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,并撤減益賽普,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 病例均為本院風(fēng)濕病科住院患者 44例,隨機(jī)分成治療組(A)與對(duì)照組(B)。治療組 22例,中止觀察 2例 (均為女性),共 20例,其中男性 3例,女性 17例,年齡從 41歲～71歲,平均年齡 57歲,病程從 1～20年,平均病程 6.6年;B組 22例,中止觀察 4例 (男性 1例,女性 3例),共 18例,其中男性 1例 ,女性 17例,年齡從 47歲～73歲,平均年齡為 60.4歲,病程從 1～36年,平均病程 9.8年。診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年修訂的 RA分類標(biāo)準(zhǔn)[2],且均為難治性 RA,即經(jīng)非甾體類抗炎藥和 2種以上DMARD治療 6個(gè)月以上或 1種 DM ARD治療 1年以上,病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)[3]。且符合 ACR2002年的RA活動(dòng)期判斷標(biāo)準(zhǔn)。

療效標(biāo)準(zhǔn) 按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)所制定標(biāo)準(zhǔn)ACR20對(duì)病人的療效進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。 ACR20%改善即以下 7項(xiàng)指標(biāo)中 5項(xiàng)改善達(dá)到 20%以上(必須包括前2項(xiàng)):壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià)、血沉或 CRP。臨床綜合療效判定—類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。顯效:主要癥狀、體征整體改善率≥75%。血沉或CRP正?；蛎黠@改善或接近正常。進(jìn)步:主要癥狀、體征整體改善率≥50%。血沉或 CRP有改善。有效:主要癥狀、體征整體改善率≥30%。血沉或 CRP有改善或無改善。無效:主要癥狀、體征整體改善率 ＜30%。血沉或 CRP無改善。注:主要癥狀或體征是指關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間(min)、雙手平均握力、疼痛水平視力對(duì)照表值等 5項(xiàng)。整體改善率是指以上 5項(xiàng)指標(biāo)的改善百分比率即:[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分*100%]相加后求其平均值。

治療方法 治療組采用補(bǔ)腎通絡(luò)方配合益賽普治療。對(duì)照組采用西藥益賽普治療。補(bǔ)腎通絡(luò)方:仙靈脾、崗稔根、金雀根、威靈仙各 30g,杜仲、南五加皮各 15 g,煎湯口服,每日 2次。注射用益賽普(國藥準(zhǔn)字:S20050058)第 1～3月 25mg皮下注射,每周 2次;第4～6月 12.5mg皮下注射,每周 2次。

觀察指標(biāo) ①主要相關(guān)癥狀與體征:休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、握力、醫(yī)生評(píng)價(jià)、病人評(píng)價(jià);②實(shí)驗(yàn)室檢查:類風(fēng)濕因子(RF)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)采用免疫散射比濁法;血沉 (ESR,采用 Westergren法);抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗 CCP抗體),均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測;不良反應(yīng)評(píng)價(jià):重點(diǎn)觀察兩組不良反應(yīng)出現(xiàn)的各種癥狀如皮疹、感染、肝損等及發(fā)生人數(shù)。西藥的撤停率:觀察并記錄治療 6月后益賽普、非甾體消炎止痛藥、激素的停藥率及減藥率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P＜0.05被認(rèn)為差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！纒表示均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用i2檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算用 SPSS11.0統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)進(jìn)行。

治療結(jié)果 兩組綜合療效比較 治療組 20例,臨床痊愈 1例,顯效 2例,有效 14例,無效 3例,對(duì)照組18例,臨床痊愈 0例,顯效 1例,有效 9例,無效 8例,治療組總有效率為 85%,高于對(duì)照組總有效率 55.6%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

兩組治療 3月、6月后的 ACR20療效比較 治療3月后,治療組 ACR20有效率為 75%,高于 B組的50%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療 6月后,治療組 ACR20有效率為 85%,高于對(duì)照組的 55.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

兩組治療 3月、6月后的主要癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前后比較治療 3月、6月后兩組對(duì)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR上均有明顯改善(P＜0.01)。兩組在改善關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)上治療 6月較治療 3月明顯進(jìn)步(P＜0.01)。治療組在改善 ESR、CRP、RF、CCP上較治療前有進(jìn)步(P ＜0.05)。對(duì)照組在改善 ESR、CRP、RF上治療 6月較治療 3月進(jìn)步(P＜0.05,P ＜0.01)。 (見表1)

組間比較 在對(duì)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR、CRP的改善上,治療組均較對(duì)照組明顯(P＜0.05)。在對(duì)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、RF、CCP的改善上,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞ 0.05)(見表1)。

表1 2組治療前后主要癥狀與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組出現(xiàn)注射部位皮疹 1例,呼吸道感染 1例,肝損 1例,共 4例,對(duì)照組出現(xiàn)呼吸道感染 4例,肺間質(zhì)病變 1例,心臟癥狀 2例,肝損 2例,共 10例。治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.2%,低于對(duì)照組的 45.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05),尤其是呼吸道感染與肺間質(zhì)增生的發(fā)生率對(duì)照組高于治療組(見表2)。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組 6月后順利撤減西藥情況 治療組 6月后順利停用患者 7例(35%),益賽普順利減量患者 12例(60%),激素減量患者 7例(35%),益賽普順利停用率、減量率與激素減量率明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 (見表3)

表3 6月后順利撤減西藥情況

討 論 難治性 RA因其頑固、不易控制以及對(duì)藥物反應(yīng)差甚至無反應(yīng)等令臨床醫(yī)師感到十分棘手。以腫瘤壞死因子為靶點(diǎn)的生物治療使難治性 RA的治療現(xiàn)狀有所改觀,然而目前能承受益賽普長期持久給藥的病人為數(shù)不多,而且長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致感染、腫瘤、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病甚至藥物性狼瘡的發(fā)生[4]。為了既能快速控制難治性 RA的病情,又能減少長期使用益賽普的弊端,我們應(yīng)用科經(jīng)驗(yàn)方中藥補(bǔ)腎通絡(luò)方與益賽普聯(lián)合治療難治性 RA,揚(yáng)長避短,在提高療效的同時(shí),減少不良反應(yīng),縮短益賽普療程,降低醫(yī)療費(fèi)用。

難治性 RA屬“痹證”范疇,我們?cè)谂R床上觀察發(fā)現(xiàn)其多由肝腎虧虛日久,復(fù)感寒濕之邪重,筋骨失養(yǎng),肢節(jié)痹阻,肝腎虧虛為本,寒濕痹阻為標(biāo),屬本虛標(biāo)實(shí)之證。據(jù)此確定以補(bǔ)益肝腎,散寒除痹為治療大法,結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)與現(xiàn)代藥理學(xué)理論,擬定“補(bǔ)腎通絡(luò)方”(仙靈脾、杜仲、金雀根、五加皮、崗稔根、威靈仙)作為治療RA的基本方劑。以仙靈脾、杜仲為君藥,仙靈脾,入肝腎經(jīng),功擅補(bǔ)腎助陽,祛風(fēng)除濕。《草本備要》言其“補(bǔ)命門,益精氣,堅(jiān)筋骨,利小便?！倍胖?入肝、腎二經(jīng),具有補(bǔ)肝腎、壯筋骨的功效。金雀根、五加皮為臣藥,祛寒除濕,佐以崗稔根、威靈仙疏經(jīng)通絡(luò),諸藥合用,共奏補(bǔ)益肝腎,散寒除痹之功。

藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí),補(bǔ)腎通絡(luò)方各單味中藥既有補(bǔ)益肝腎,調(diào)節(jié)免疫作用,又有通絡(luò)消炎止痛的一方面。前期研究顯示補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合 MTX治療寒濕痹阻型活動(dòng)期 RA療效顯著;起效快,毒、副反應(yīng)少,不良反應(yīng)發(fā)生率低[5]。

中醫(yī)藥雖然起效慢,療效不如西藥強(qiáng),然從本研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合益賽普治療不良反應(yīng)小,西藥如益賽普、激素的撤停率高對(duì)于難治性 RA的治療可以從活動(dòng)期的西藥治療為主平穩(wěn)過渡到穩(wěn)定期的中西藥并用。不但能提高療效,還減少了不良反應(yīng)與醫(yī)療費(fèi)用,最大程度地受益病家和社會(huì)。今后,我們還將盡量對(duì)以上患者繼續(xù)隨訪,觀察患者益賽普撤停后的各項(xiàng)指標(biāo)與癥情等,以期對(duì)補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合益賽普聯(lián)合治療難治性 RA作出更客觀、更全面的評(píng)價(jià)。

[1]付慧穩(wěn),劉 芳 ,許鴻雁.益賽普聯(lián)合來氟米特和烏頭湯聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 [J].河北醫(yī)藥,2009,31(6):721-722.

[2]蔣 明,朱立平,林孝義.風(fēng)濕病學(xué) [M].北京:科學(xué)出版社,1995:846.

[3]林 星,余建華,陳 平,等.難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療 [J].現(xiàn)代診斷與治療,2002,13:284-286.

[4]裴濟(jì)民,王俊麗 ,孟凡濤.短期使用益賽普與來氟米特治療強(qiáng)直性脊柱炎療效觀察 [J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)?醫(yī)學(xué)版,2009,26(2)48:50.

[5]蘇 曉,張 娜 ,馬青海.補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合甲氨喋呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2010,28(5):934-937.