李春潔 張一帆 賈源源 呂俊 李龍江 史宗道

（1.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院 口腔頜面外科學(xué)教研室；2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川大學(xué)，成都 610041）

顳下頜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，又稱內(nèi)紊亂（internal derangement，ID），是顳下頜關(guān)節(jié)紊亂?。╰emporomandibular disorder，TMD）中構(gòu)成比最高的一類。ID最常見的類型為可復(fù)性關(guān)節(jié)盤前移位（anterior disc displacement with reduction，ADDR）和不可復(fù)性關(guān)節(jié)盤前移位（anterior disc displacement without reduction，ADDw/oR）[1]。ADDR主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)彈響，同時(shí)可能伴有鎖結(jié)和疼痛；而ADDw/oR初發(fā)時(shí)常有彈響消失，同時(shí)伴有張口受限，進(jìn)而長期罹患關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、張口受限及張口偏斜等癥狀體征。ID不是致命性的疾病，但會(huì)影響關(guān)節(jié)功能，降低患者的生存質(zhì)量[2]。透明質(zhì)酸鈉（hyaluronate sodium，HS）是廣泛存在于人體的生理活性物質(zhì)，關(guān)節(jié)滑液中的透明質(zhì)酸鈉對(duì)關(guān)節(jié)潤滑、維持關(guān)節(jié)生態(tài)環(huán)境發(fā)揮著重要作用。研究表明，顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HS是治療TMD的有效方法之一[3]，并被用于顳下頜關(guān)節(jié)滑膜炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療中[4]。近年來，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HS在治療ID時(shí)具有突出的療效，但尚未見對(duì)相關(guān)證據(jù)的綜合分析研究。本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，全面總結(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關(guān)節(jié)ID的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），以評(píng)價(jià)HS治療ID的有效性與安全性。

1 材料和方法

明確探究透明質(zhì)酸鈉治療ID的有效性與安全性的研究問題后，制定詳盡的計(jì)劃書，并在整個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)過程中嚴(yán)格遵照計(jì)劃書執(zhí)行。

1.1 研究的納入標(biāo)準(zhǔn)

研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療ID療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論其是否使用盲法；2）患者通過臨床及影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷為ID；3）試驗(yàn)組患者接受顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HS，對(duì)照組患者接受陰性對(duì)照治療[接受安慰劑（placebo，PL）或不接受任何藥物注射]，或接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）等“陽性”藥物治療；如果同時(shí)接受其他有效治療措施，2組應(yīng)一致。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)：最大張口度、顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛強(qiáng)度[用視覺模擬標(biāo)尺（visual analog scale，VAS）測定]、臨床總體評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)。所有指標(biāo)分為短期與長期，在治療結(jié)束后小于等于3個(gè)月測量的指標(biāo)為短期指標(biāo)，大于3個(gè)月測量的指標(biāo)為長期指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)檢索及篩選

電子檢索Medline、Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘、歐洲灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止至2010年10月3日，無語言限制。為避免漏查文獻(xiàn)，手工檢索四川大學(xué)圖書館和四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院圖書館館藏的中文口腔醫(yī)學(xué)雜志19種。同時(shí)，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追索。英文檢索詞包括：temporomandibular joint、temporomandibular disorders、hyaluronic acid、hyaluronate，并與Cochrane RCTs高敏感檢索式相結(jié)合[5]。中文檢索詞包括：顳下頜關(guān)節(jié)、顳頜關(guān)節(jié)、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、透明質(zhì)酸、玻璃酸。文獻(xiàn)檢索無語言及時(shí)間限制。

2位研究者通過檢索到的文獻(xiàn)題目及摘要獨(dú)立初篩出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再根據(jù)全文內(nèi)容確定是否納入，并進(jìn)行交叉核對(duì)。有爭議的文獻(xiàn)則由第3位研究者參與討論決定是否納入。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊5.0版介紹的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并將偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為低（A）、中（B）和高（C）3個(gè)等級(jí)[5]。Meta分析結(jié)果的質(zhì)量評(píng)價(jià)則參照GRADE系統(tǒng)分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)[6]。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并行交叉核對(duì)，有爭議時(shí)同第3位研究者共同討論決定。

1.5 資料提取

采用結(jié)構(gòu)式數(shù)據(jù)提取表格進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者一般資料、藥物用法及其他干預(yù)措施、隨訪及失訪處理、結(jié)果及其他反映研究質(zhì)量的指標(biāo)、研究資金來源。研究中有不明確的數(shù)據(jù)時(shí)，如果可能則通過電子郵件咨詢原文作者。數(shù)據(jù)提取過程仍由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，意見不統(tǒng)一時(shí)則討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0.23軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為I2。若各研究之間存在明顯的異質(zhì)性（I2>50%，P≤0.10），則盡可能分析異質(zhì)性的來源；如果有4個(gè)或更多研究的資料可以合并時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（在亞組分析時(shí)，若有任一亞組符合上述條件，則此Meta分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型）。1.6.2 Meta分析 計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）作為療效統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，均計(jì)算95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI），假設(shè)檢驗(yàn)采用z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。亞組分析按照觀察時(shí)間長短、對(duì)照藥物種類等進(jìn)行。對(duì)不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)只進(jìn)行描述性的定性分析。若文獻(xiàn)中未報(bào)道治療前后差值的標(biāo)準(zhǔn)差，則通過相關(guān)系數(shù)（Corr）值計(jì)算。本研究將最大張口度的Corr值定為0.75，疼痛的Corr值定為0.35（根據(jù)史宗道等[7]的數(shù)據(jù)計(jì)算得出）[5]。

1.6.3 其他分析 在納入文獻(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)報(bào)告清楚的情況下，通過意向性（intention-to-treat，ITT）分析的“最壞情況”分析方法進(jìn)行敏感性分析。若ITT分析的結(jié)果變化不大，說明前述分析結(jié)果穩(wěn)定性好。另外，當(dāng)單個(gè)Meta分析中納入的文獻(xiàn)超過10篇時(shí)，使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

最初檢索出文獻(xiàn)70篇，根據(jù)文獻(xiàn)題目及摘要初篩排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)50篇。根據(jù)全文內(nèi)容又排除文獻(xiàn)10篇，其中7篇未納入ID患者，1篇雖納入ID患者但未對(duì)相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行報(bào)告，1篇對(duì)照組額外采取了口服解熱鎮(zhèn)痛消炎藥的處理措施，1篇為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。最終納入研究的文獻(xiàn)為10篇。

2.2 納入研究的特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見表1。Bertolami等[9]僅完整報(bào)告了ADDR患者的情況，故數(shù)據(jù)提取只涉及ADDR患者，HS組失訪5名，PL組失訪2名。其他各研究均未明確報(bào)告失訪情況。10篇納入文獻(xiàn)均為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究的特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Tab 1 Characteristics and risk of bias assessment of studies included

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 最大張口度 最大張口度研究共納入4篇文獻(xiàn)。HS改善ID患者最大張口度的Meta分析見圖1。從圖1可見，HS與GC相比較時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.009），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。無論從短期效果還是長期效果來看，HS組均好于陰性對(duì)照組（P＜0.01）；而HS在短期內(nèi)對(duì)最大張口度的改善與GC比較無顯著差異（P＞0.05）。各亞組的GRADE質(zhì)量評(píng)分均處于低或極低水平。

2.3.2 疼痛程度 史宗道等[7]比較了HS組與GC組的疼痛緩解情況，結(jié)果顯示2組無顯著差異[MD=5，95%CI（-11.65，21.65），P＞0.05]。Morey-Mas等[13]比較了HS與陰性對(duì)照的疼痛緩解情況，其結(jié)果顯示從短期效果[MD=9，95%CI（-5.27，23.27），P＞0.05]和長期效果[MD=4.7，95%CI（-9.82，19.22），P＞0.05]來看，2組均無顯著差異。

2.3.3 臨床總體評(píng)價(jià) 臨床總體評(píng)價(jià)研究共納入7篇文獻(xiàn)。HS改善ID患者臨床總體評(píng)價(jià)的Meta分析見圖2。各亞組內(nèi)的研究間存在一定異質(zhì)性，仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，從短期效果看，無論同陰性對(duì)照還是GC相比，HS都能明顯提高臨床總體評(píng)價(jià)（P＜0.05），但長期效果不理想（P＞0.05）。GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示：HS與GC比較的GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)為極低；而HS與陰性對(duì)照比較的GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)為中到高（圖2）。采用ITT分析的“最壞情況”分析時(shí)，HS的短期效果仍明顯好于陰性對(duì)照[RR=1.94，95%CI（1.12，3.35），P＜0.05]，而長期效果與陰性對(duì)照仍無顯著差異[RR=1.39，95%CI（0.51，3.85），P＞0.05]，說明以上Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.3.4 不良反應(yīng) 彭國光等[14]報(bào)告了注射后共28例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)區(qū)疼痛情況，都來自于GC組，HS與GC之間有顯著性差異[RR=0.02，95%CI（0.00，0.28），P＜0.05]。Morey-Mas等[13]報(bào)告了5例不良事件，如耳心痛、關(guān)節(jié)雜音等，HS組與陰性對(duì)照組分別為3名和2名患者，2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [RR=1.59，95%CI（0.24，10.70），P＞0.05]。

3 討論

顳下頜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂是常見病、多發(fā)病，其發(fā)病原因及機(jī)制目前仍不明確。因此，臨床上采用了多種方法進(jìn)行治療，如墊、理療、針灸、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等。近年來，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HS治療顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的方法受到廣泛關(guān)注。透明質(zhì)酸是一種廣泛存在于人體內(nèi)具有較好黏彈性的大分子黏多糖，它能夠潤滑關(guān)節(jié)腔，改善關(guān)節(jié)滑液狀態(tài)，促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥的恢復(fù)，穩(wěn)定關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境[17]。此前Bellamy等[18]對(duì)HS治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎效果和安全性進(jìn)行的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，HS在改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征上具有明顯效果。Shi等[3]對(duì)HS在TMD中的作用進(jìn)行了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果支持在TMD的治療中使用HS注射。

ID在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的進(jìn)展中具有相對(duì)獨(dú)立的特點(diǎn)，因此有必要將ID從TMD中獨(dú)立出來進(jìn)行分析。本文收集國內(nèi)外使用HS關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療ID的RCTs，采用最大張口度、疼痛等便于測量且能敏感地反映關(guān)節(jié)功能的定量資料作為最終指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，總共納入10篇研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)均屬中度。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）透明質(zhì)酸鈉能明顯改善短期及長期張口度（P＜0.05），但證據(jù)質(zhì)量較低，在臨床總體評(píng)價(jià)方面透明質(zhì)酸鈉的短期效果明顯（P＜0.05），但長期效果不明顯（P＞0.05），其結(jié)果穩(wěn)定性好且證據(jù)質(zhì)量較高。2）在關(guān)節(jié)疼痛改善方面，HS較陰性對(duì)照并無明顯優(yōu)勢（P＞0.05）。同糖皮質(zhì)激素相比時(shí)，透明質(zhì)酸鈉在緩解關(guān)節(jié)區(qū)疼痛和改善最大張口度方面兩者并無顯著差異（P＞0.05），但在臨床總體評(píng)價(jià)和注射后不良反應(yīng)方面均有優(yōu)勢（P＜0.05），然而此類結(jié)果證據(jù)質(zhì)量極低，今后尚需要進(jìn)一步的高質(zhì)量研究。本研究結(jié)果提示：HS在治療ID的有效性和安全性上比陰性對(duì)照有一定的優(yōu)勢，與GC相比在安全性和長期臨床總體評(píng)價(jià)方面也有優(yōu)勢。而相關(guān)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[3]認(rèn)為：在評(píng)價(jià)改善臨床癥狀方面的短期療效時(shí)，HS未顯示出顯著優(yōu)于安慰劑的療效，但長期效果明顯優(yōu)于安慰劑；HS與GC在改善患者短期臨床癥狀方面效果在同一水平，這與本研究結(jié)果略有區(qū)別，可能與2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)中病種構(gòu)成不一致有關(guān)，該Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了所有TMD患者，而本研究僅納入了罹患ID的患者。HS對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的迅速改善，可能有助于關(guān)節(jié)盤部分復(fù)位；另外，對(duì)伴隨ID的滑膜炎，HS減少關(guān)節(jié)滑膜的破壞有可能是其對(duì)ID有較好的短期和長期療效的原因。GC在緩解關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥方面能夠起一定作用，但不能改善關(guān)節(jié)內(nèi)的結(jié)構(gòu)紊亂，因此在治療ID時(shí)效果不如HS。

本研究結(jié)論支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HS治療顳下頜關(guān)節(jié)ID，但論證強(qiáng)度可能受到下列因素的影響：1）部分研究樣本量偏??；2）不同研究中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HS的相對(duì)分子質(zhì)量、應(yīng)用劑量以及注射次數(shù)等有一定臨床異質(zhì)性；3）納入研究的數(shù)目相對(duì)較少，研究單位所在地域相對(duì)集中，尚缺乏更廣泛地域的相關(guān)證據(jù)；4）納入研究主要采用關(guān)節(jié)上腔注射治療ID，而關(guān)節(jié)下腔注射或上下腔聯(lián)合注射效果要好于關(guān)節(jié)上腔注射[19]?？梢灶A(yù)期的是，隨著新注射技術(shù)的普及，HS治療ID的效果還有可能進(jìn)一步提高。

本研究證據(jù)顯示：透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂有一定的療效和安全性，但還需要更多的RCTs支持。為了提高證據(jù)的論證強(qiáng)度，建議今后的此類RCTs應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1）進(jìn)一步提高方法學(xué)質(zhì)量，切實(shí)遵循隨機(jī)、隱藏、盲法等基本原則；2）更多應(yīng)用關(guān)節(jié)下腔注射及上下腔聯(lián)合注射的方法；3）增加對(duì)不同的HS相對(duì)分子質(zhì)量、HS濃度及注射次數(shù)的療效觀察，特別是遠(yuǎn)期療效的觀察比較。

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