戴 偉,辛?xí)苑?/p>

1 病例資料

患者,男,82歲。因“反復(fù)發(fā)作咳嗽、咳痰、氣喘 20余年,癥狀加重 5d”于 2009年 9月 21日入院?；颊?9月 13日受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰及氣喘,無胸痛及呼吸困難。9月 19日至本院急診就診,診斷為慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作(acute exacerbated chronic obstructive pulmonary diseases,AECOPD),用頭孢他定、氨茶堿、溴己新治療,3d后癥狀無緩解,為進(jìn)一步治療收入院。既往有COPD病史 20余年,曾用沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)50μg/250μg治療,后自行停用。有高血壓病史 20余年,口服降壓藥,血壓控制良好。無煙酒嗜好。入院查體:體溫 37.8℃,脈搏 94次/min,呼吸 18次/min,血壓 115/75mmHg。神志清,精神萎靡,淺表淋巴結(jié)未捫及。雙側(cè)胸廓對稱,兩肺聽診可聞及哮鳴音及濕啰音。心臟及腹部檢查未見異常。實驗室檢查:血常規(guī)白細(xì)胞11.9×109/L,中性粒細(xì)胞 0.89,C反應(yīng)蛋白136.0mg/L。血氣分析:pH值 7.42,PaCO2為 63mmHg,PaO287mmHg(鼻導(dǎo)管吸氧 2L/min),堿剩余(base excess,BE)16.2mmol/L。X線正位胸片示兩肺紋理增粗、紊亂,見圖1。入院后用頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星治療,并用溴己新祛痰,沙丁胺醇霧化吸入及沙美特羅替卡松吸入平喘治療 4d后,咳嗽、咳痰及喘息癥狀無明顯緩解,遂改用布地奈德加異丙托溴銨加沙丁胺醇霧化吸入。9月 27日至 29日用甲潑尼龍 40 mg,靜脈注射 1次/d,加強(qiáng)平喘治療。患者體溫仍波動在 38.0℃左右。復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞 19.6×109/L,中性粒細(xì)胞0.93,C反應(yīng)蛋白221.2mg/L。X線正位胸片示雙肺可見少量云絮樣模糊影,改用亞胺培南/西司他丁及氟康唑抗感染治療,癥狀仍無好轉(zhuǎn),體溫?zé)o下降。痰培養(yǎng)提示煙曲霉生長(1+)。查血清 1,3-β-D葡聚糖(G)試驗為 46.2 pg/ml,半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)試驗2.76。由于患者抗炎治療后臨床癥狀緩解不明顯,胸片示肺內(nèi)病變進(jìn)展快,且存在宿主因素,痰培養(yǎng)示煙曲霉生長,臨床診斷為 AECOPD合并侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)”。9月30日開始用卡泊芬凈注射劑治療,第 1天 70mg靜脈滴注,以后 50mg,1次/d。治療6 d后復(fù)查胸片示兩肺多發(fā)斑片狀高密度影,見圖2,體溫下降不明顯。10月 6日加用伏立康唑注射劑治療,200mg靜脈滴注,2次/d。聯(lián)合治療2 d后患者體溫下降,波動在 37.6℃左右,3d后復(fù)查胸片示兩肺病灶進(jìn)一步進(jìn)展。10月 16日患者因進(jìn)行性呼吸困難加重行氣管插管術(shù)。插管 2d后患者體溫再次升至 38.0℃?？紤]存在混合感染,根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素進(jìn)行抗細(xì)菌治療。10月 27日復(fù)查 G試驗為 7.411pg/ml,GM試驗為 0.12。血常規(guī)白細(xì)胞 9.2×109/L,中性粒細(xì)胞 0.88,C反應(yīng)蛋白40.0mg/L。11月 10日因患者短期內(nèi)無法拔除氣管插管行氣管切開術(shù)。繼續(xù)予以抗感染、營養(yǎng)支持等治療,定期復(fù)查胸片。體溫波動在 37.5℃左右,峰值未超過38.0℃。11月 12日用伏立康唑片劑治療,0.2g口服,2次/d。12月15日患者背部出現(xiàn)帶狀皰疹,給予阿昔洛韋治療后治愈。12月22日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,查痰找抗酸桿菌 3次,1次陰性,2次陽性,,其中 1次抗酸桿菌陽性為(1+),另 1次為 4～8個抗酸桿菌 /300個視野,給予異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星四聯(lián)抗結(jié)核治療。因利福平不能與伏立康唑合用而未用。12月底開始脫機(jī)訓(xùn)練。2010年 1月 8日停用卡泊芬凈,單用伏立康唑片繼續(xù)抗真菌治療。3月 12日復(fù)查胸片示兩肺病灶較前吸收。年 3月 16日胸部 CT檢查提示兩肺散在滲出影,雙側(cè)胸腔積液,未見暈輪征或空氣新月征,見圖3。胸腔積液檢查提示為滲出液。5月12日復(fù)查胸部 CT提示兩肺散在滲出影,左側(cè)胸腔積液。6月2日復(fù)查胸片示兩肺病灶較前吸收,見圖4。6月28日拔除氣管套管,7月 5日復(fù)查胸部 CT較前無明顯變化,7月 23日停用伏立康唑片,加用利福平繼續(xù)抗結(jié)核治療,營養(yǎng)支持,增強(qiáng)免疫等治療。9月 6日復(fù)查胸部 CT示肺內(nèi)病灶明顯吸收,右側(cè)胸液吸收,左側(cè)胸腔積液也較前減少,見圖5。

圖1 入院前X線正位胸片示兩肺紋理增粗、紊亂 (2009年9月 18日)

圖2 卡泊芬凈治療 6 d,X線正位胸片示兩肺多發(fā)斑片狀高密度影,其內(nèi)可見空洞形成(2009年 10月 5日)

圖3 胸部CT示兩肺散在滲出影,雙側(cè)胸腔積液,未見暈輪征或空氣新月征(2010年 3月 16日)

圖4 X線示兩肺病灶較前吸收(2010年 6月 2日)

圖5 胸部 CT示肺內(nèi)病灶明顯吸收,右側(cè)胸腔積液吸收,左側(cè)胸腔積液較前減少(2010年 9月 6日)

2 討 論

IPA是由于曲霉菌侵入肺組織引起的肺深部真菌感染。IPA患者一般存在 1種或多種宿主因素,如粒細(xì)胞功能障礙、器官移植、長期大量使用激素、白血病等。近年來在免疫功能正常宿主發(fā)生 IPA者也時有報道[1]。IPA臨床表現(xiàn)缺乏特異性,常見癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、呼吸困難,胸痛及咯血則少見。X線早期可能無異常表現(xiàn),之后可出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀影、空洞或間質(zhì)滲出等改變。CT典型的表現(xiàn)早期為“暈輪征”(Halo sign),后期為“空氣新月征”(aircrescent sign),這些表現(xiàn)主要見于粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)疾病患者[2]。曲霉菌培養(yǎng)陽性率低,痰液培養(yǎng)出曲霉一般認(rèn)為是局部定植或污染。G試驗和GM試驗中 G試驗的靈敏度和陽性預(yù)測值高,特異性不高,而 GM試驗的特異度高,兩者同時陽性對IPA的診斷特異性增高。IPA的傳統(tǒng)治療為兩性霉素B(或含脂制劑),目前通常選用伏立康唑、卡泊芬凈或伊曲康唑治療,必要時可聯(lián)合 2種不同類型的抗真菌藥物治療。IPA抗真菌治療最短為 6～12周,應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散[3]。IPA的預(yù)后極差,Samarakoon等[4]對 65例 COPD合并 IPA患者進(jìn)行統(tǒng)計,雖有 46例患者給予抗真菌治療,仍有 59例患者死亡,死亡率高達(dá) 91%。

本例 AECOPD患者經(jīng)積極抗炎、平喘、祛痰等治療后臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn),肺部出現(xiàn)新的滲出影,病灶進(jìn)展迅速,同時痰培養(yǎng)找到煙曲霉、G試驗及GM試驗均陽性,故臨床診斷為 IPA,但缺乏病理組織學(xué)依據(jù)。用卡泊芬凈、伏立康唑聯(lián)合治療后,患者咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀逐步緩解,但長時間內(nèi)胸片一直未見病灶吸收,且體溫有波動,考慮可能患者肺部存在較為復(fù)雜的真菌、非特異性細(xì)菌、結(jié)核菌的混合感染,患者自身免疫力低下使得感染難以消除。此外本例后期查胸部 CT示左側(cè)胸腔積液,胸水性質(zhì)為滲出液?；颊咴诳拐婢委熡行闆r下胸腔積液無明顯變化,而痰中找到結(jié)核桿菌,故考慮為結(jié)核性胸腔積液。在抗結(jié)核治療后胸腔積液無明顯變化可能與抗結(jié)核治療力度不夠,加強(qiáng)抗結(jié)核治療后胸腔積液減少。

本例 COPD合并 IPA的診治過程提示,COPD為感染 IPA的危險因素,可能與以下原因有關(guān):①COPD患者氣道結(jié)構(gòu)的反復(fù)破壞與重塑,導(dǎo)致物理屏障功能降低,更易引起曲霉感染;②COPD患者,特別是重度、極重度 COPD患者長時間使用糖皮質(zhì)激素,激素可抑制組織中巨噬細(xì)胞殺傷真菌孢子和單核細(xì)胞介導(dǎo)的對菌絲的防御作用,而巨噬細(xì)胞在防御煙曲霉感染早期起重要作用[5],因而降低機(jī)體對曲霉菌的抵抗能力。③COPD患者在急性發(fā)作期時常使用抗生素治療,特別是廣譜抗生素的應(yīng)用,導(dǎo)致菌群失調(diào),使真菌生長、繁殖,引起真菌感染。IPA的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,故早期診斷困難,一般需根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)檢查結(jié)果及胸部影像學(xué)改變做出綜合判斷。對于 COPD合并 IPA的患者,抗生素治療無效且伴進(jìn)行性加重的呼吸困難是其主要臨床特點。IPA的死亡率高,賀航詠等[6]報道,在 IPA首發(fā)癥狀出現(xiàn) 10 d后開始抗真菌治療,患者的病死率高達(dá) 90%。本例經(jīng)積極抗真菌治療后痊愈,提示早期診斷和及時抗真菌治療能夠改善IPA患者的預(yù)后。因此,當(dāng) AECOPD患者用常規(guī)治療臨床癥狀無緩解時,應(yīng)考慮 IPA可能,積極進(jìn)行相關(guān)檢查并及時給予相應(yīng)治療。另外煙曲霉產(chǎn)生的粘帚霉毒素可非特異地抑制宿主的免疫反應(yīng)[7],致使患者免疫功能下降,更易出現(xiàn)繼發(fā)感染。本例在后期出現(xiàn)帶狀皰疹病毒及結(jié)核分枝桿菌的感染,與患者免疫力低下有關(guān),所以營養(yǎng)支持及免疫增強(qiáng)治療十分重要。

本例診療過程中的不足是未早期行胸部 CT檢查,后因病情危重并行機(jī)械通氣而難以進(jìn)行 CT檢查。抗真菌治療 5個月后行胸部 CT檢查,只見雙肺散在的滲出影,未見典型的暈輪征或空氣新月征。而胸部 CT比胸部 X線平片對診斷更有意義,不僅有助于早期診斷,而且可間接反映治療效果,有助于確定治療方案。

[1]趙蓓蕾,陸維舉,肖永營,等.免疫功能正常宿主發(fā)生侵襲性曲霉病兩例[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(8):631-632.

[2]Bulpa P,Dive A,Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2007,30(4):782-800.

[3]Walsh TJ,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the the Infections diseases Society of American[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360.

[4]Samarakoon P,Soubani AO.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD:a report of five casesand systematic review of the literature[J].Chron Respir Dis,2009,5(1):19-27.

[5]吳 丹,李芳秋.巨噬細(xì)胞在煙曲霉感染中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2009,20(11):1206-1210.

[6]賀航詠,詹慶元.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(6):463-466.

[7]郝 飛.煙曲霉的致病因子及作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2004,14(1):119-120.