尹 波 劉 莉 鄒麗萍 耿道穎

合理地使用新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy,NAC)可以降低乳腺癌的級(jí)別,不僅可以使部分患者達(dá)到實(shí)施保乳手術(shù)的目的,還可以提高部分患者的預(yù)后[1]。通過對(duì)化療療效的評(píng)價(jià)可以觀察患者對(duì)治療的反應(yīng),決定化療和手術(shù)的方案。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced,DCE)MRI與腫瘤中血管分布、血管滲透性、間質(zhì)內(nèi)壓力和血管外間隙幾個(gè)因素有關(guān),反映的是腫瘤內(nèi)的血管情況。本研究通過動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI血流動(dòng)力學(xué)半定量參數(shù)的變化,研究新輔助化療前后乳腺癌的血流變化特點(diǎn)。

方 法

1.臨床資料

華山醫(yī)院2008年7月～2010年1月收治并經(jīng)評(píng)價(jià)適宜新輔助化療的女性乳腺癌患者26例,年齡34～70歲,平均55.2歲。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期或哺乳期婦女、不能接受MRI檢查者、不能按方案進(jìn)行治療、依從性差者、化療后沒有手術(shù)治療者、沒有完成化療前后MRI掃描者。

2.方法

2.1 化療方案:所有患者的新輔助化療都從穿刺活檢病理確診后1～2d后開始。26例患者中,14例選擇CET(環(huán)磷酰胺800mg/m2、表阿霉素110mg/m2、紫杉醇270mg/m2)方案4個(gè)周期,12例患者使用選擇CET方案三個(gè)周期。其中3例增加右丙亞胺1000mg/m2。化療結(jié)束后,26例均成功施行乳腺癌改良根治術(shù)。

2.2 影像學(xué)檢查及圖像處理方法:

(1)MRI檢查方案:患者在化療及穿刺前進(jìn)行基線掃描,在化療結(jié)束后,進(jìn)行第二次MRI掃描,手術(shù)時(shí)間與化療后乳腺M(fèi)RI檢查間隔1～7d,平均3.4d。

(2)掃描參數(shù):采用GE Signa1.5T雙梯度MRI掃描,患者呈俯臥位,為防止患者移動(dòng)使用機(jī)器自帶綁帶將患者固定,雙側(cè)乳腺自然垂放置于4通道相控陣乳腺表面線圈。掃描包括:常規(guī)橫斷位FSE T1WI(T R/TE:675ms/11.5ms;FOV:34cm;NEX:2;層厚4mm;間隔1mm),矢狀位壓脂T2WI(T R/TE:3800ms/85ms;FOV:23cm;NEX:2;層厚 4mm;間隔1mm),橫斷位STIR(T R/TE:5000ms/42ms;FOV:34cm;NEX:2;層厚4mm;間隔1mm),最后動(dòng)態(tài)增強(qiáng)3D FSE序列掃描,(T R/TE:5.4ms/2.8msFOV:34cm;NEX:0.8;層厚:3mm;間隔:0mm),每個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)相采集52s,共采集9個(gè)時(shí)相。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)前先掃描蒙片,然后用高壓注射器通過肘靜脈團(tuán)注釓噴葡胺(商品名:馬根維顯,Magnevist),0.2mmol/kg,隨后團(tuán)注20ml生理鹽水,速度3ml/s,注射結(jié)束后立即動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。

(3)圖像處理與分析:影像圖像由2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生分析,醫(yī)生不知道病理結(jié)果。圖像的后處理通過AW4.3工作站,將動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的圖像及蒙片放入FunctoolSER軟件處理。

時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線 (time-signal intensity curve,TIC)采用感興趣區(qū)法,選擇強(qiáng)化最顯著區(qū)域,感興趣區(qū)要大于三個(gè)像素,同時(shí)避開血管和病灶壞死區(qū)。對(duì)于化療后強(qiáng)化不明顯的病灶,參照化療前的圖像,選擇原發(fā)病灶的區(qū)域進(jìn)行測量。

半定量血流參數(shù)計(jì)算參照王麗等[2]提供的方法如下。

1)早期強(qiáng)化參數(shù),包括:①首過強(qiáng)化率(Efirst)=(Ifirst-Ipre)×100%/Ipre;②首過強(qiáng)化速率(Vfirst)=(Ifirst-Ipre)/T 1;③早期強(qiáng)化率(Ee)=(Ie-Ipre)×100%/Ipre;④早期強(qiáng)化速率(Ve)=(Ie-Ipre)/Te。

2)峰值參數(shù),包括:①最大強(qiáng)化率 (Emax)=(Imax-Ipre)×100%/Ipre;②最大強(qiáng)化速率(Vmax)=(Imax-Ipre)/(T max-Tpre);③最大強(qiáng)化斜率(Slopmax)=(S2-S1)/t;④達(dá)峰時(shí)間 ( Tmax)=Tmax-Tpre,取TIC最高點(diǎn)的時(shí)間。

3)流出參數(shù),包括:①最大排泄率(Ewash)=(Imax-Ilast)×100%/Imax;②最大排泄速率(Vwash)=(Imax-Ilast)/(Twash-Tmax)。

Ifirst:增強(qiáng)后第一個(gè)序列,即52s時(shí)的信號(hào)值,Ipre:增強(qiáng)前的信號(hào)值;Ie:增強(qiáng)后第二個(gè)序列即104s的信號(hào)值,Te:增強(qiáng)后 104s。Imax:增強(qiáng)后時(shí)間-信號(hào)曲線達(dá)最高峰值的信號(hào)值,Ipre:增強(qiáng)前的信號(hào)值,Tmax:增強(qiáng)后時(shí)間-信號(hào)曲線達(dá)最高峰值的時(shí)間;Tpre:增強(qiáng)前時(shí)間。Ilast:第9個(gè)序列的信號(hào)值,Imax:增強(qiáng)后時(shí)間-信號(hào)曲線達(dá)最高峰值的信號(hào)值,Tmax:增強(qiáng)后時(shí)間-信號(hào)曲線達(dá)最高峰值的時(shí)間;Twash:第 9個(gè)序列的掃描時(shí)間。S2、S1分別為信號(hào)上升最快的兩點(diǎn)信號(hào)強(qiáng)度。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)各種參數(shù)化療前后的變化使用配對(duì)t檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 11.5版本,P＜0.05認(rèn)為是有明顯差異。

結(jié) 果

1.化療前后的半定量血流參數(shù)變化

觀察26例新輔助化療患者化療前后的血流參數(shù)發(fā)現(xiàn),化療前早期強(qiáng)化參數(shù)Efirst、Vfirst、Ee、Ve的均值大于化療后殘留病灶的均值 (兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05)(表1)。

表1 新輔助化療前后DCE-MRI早期強(qiáng)化參數(shù)對(duì)比

新輔助化療前后DCE-MRI峰值強(qiáng)化參數(shù)對(duì)比發(fā)現(xiàn),化療前Emax、Vmax、Slopemax等參數(shù)的均值大于化療后殘留病灶的均值,化療前T max的均值小于化療后的均值 (兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05)(表2)。

表2 新輔助化療前后DCE-MRI峰值強(qiáng)化參數(shù)對(duì)比

新輔助化療前后DCE-MRI流出參數(shù)對(duì)比發(fā)現(xiàn),Ewash、Vwash的均值高于化療后的殘留病灶的均值(兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05)(表3)。

表3 新輔助化療前后DCE-MRI流出參數(shù)對(duì)比

討 論

新輔助化療開始于1970年代,目前已經(jīng)成為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。新輔助化療可以使部分患者降低乳腺癌的級(jí)別,使不可以手術(shù)的患者得到手術(shù)的機(jī)會(huì)甚至是可以實(shí)施保乳手術(shù)。不能手術(shù)的患者經(jīng)新輔助化療后可以明顯延長復(fù)發(fā)期,對(duì)新輔助化療反應(yīng)好,尤其是達(dá)病理完全緩解者,經(jīng)新輔助化療后生存率明顯提高[3]。

在腫瘤化療的評(píng)價(jià)體系中,主要包括了臨床評(píng)價(jià)、影像學(xué)評(píng)價(jià)和病理學(xué)評(píng)價(jià)。雖然病理學(xué)評(píng)價(jià)可直接觀察到化療后瘤細(xì)胞數(shù)量的變化,腫瘤細(xì)胞變性、壞死及是否消失,但是因?yàn)樵u(píng)價(jià)要在術(shù)后或通過活檢,并且存在滯后性和創(chuàng)傷性。近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展,特別是MRI和PET的發(fā)展,對(duì)傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)體系注入了新鮮的血液。MRI具有軟組織分辨率及診斷敏感度高的優(yōu)勢,目前血流動(dòng)力學(xué)在新輔助化療前后的變化特點(diǎn)日益成為研究的熱點(diǎn)。

由于乳腺癌釋放血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),誘導(dǎo)新生血管的生成及現(xiàn)存血管的增生,這種病理毛細(xì)血管的平均血管直徑增大,毛細(xì)血管壁薄,缺乏外膜細(xì)胞,基底膜的生化成分增加其通透性;導(dǎo)致病灶局部血流量增加的同時(shí)血管的滲透速度加快,最終導(dǎo)致對(duì)比劑在病灶局部的迅速濃集和滲出。乳腺癌毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的異常,特別是動(dòng)靜脈短路也是導(dǎo)致局部血流加快的因素[4]。乳腺M(fèi)RI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)通過靜脈注入對(duì)比劑在乳腺產(chǎn)生對(duì)比增強(qiáng)來發(fā)現(xiàn)病變和對(duì)病變的特征進(jìn)行描述。TIC是反映組織微血管密度和血管通透性的指標(biāo),對(duì)病變的良惡性判斷有重要價(jià)值。Kuhl等[5]研究表明,MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線中,流入型曲線中約6%為惡性病灶,平臺(tái)型曲線中約64%為惡性病灶,流出型中約87%為惡性病灶。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線包括上升段、峰值點(diǎn)和下降段。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線的上升段代表了病灶對(duì)順磁性對(duì)比劑的攝取期,峰值點(diǎn)代表攝取與排泄的平衡點(diǎn),下降段代表排泄期,本研究的血流動(dòng)力學(xué)半定量參數(shù)分別量化此三段的強(qiáng)化過程[2]。研究表明良、惡性病灶的早期強(qiáng)化率與MVD具有較好的相關(guān)性,而且越到峰值點(diǎn)其相關(guān)性越高,即TIC峰值點(diǎn)的參數(shù)最能反映病灶內(nèi)微血管的多少[2]。

本組病例中,化療前早期強(qiáng)化參數(shù)Efirst、Vfirst、Ee、Ve等的均值大于化療后的殘留病灶(兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05),主要是因?yàn)榛熐安≡畹奈⒀苊芏雀哂诨熀?因此化療前病灶的早期強(qiáng)化參數(shù)高于化療后。

新輔助化療前后峰值強(qiáng)化參數(shù)對(duì)比發(fā)現(xiàn),化療前E-max、Vmax、Slopemax等參數(shù)的均值大于化療后殘留病灶的均值,化療前Tmax的均值小于化療后的均值(兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05)。國內(nèi)研究表明,乳腺惡性病變的早期強(qiáng)化參數(shù)、峰值參數(shù)及流出參數(shù)均與MVD有相關(guān)性,其中Efir st、Ee、Emax、Vmax、Ewash、Vwash與MVD呈顯著性正相關(guān)(P＜0.01),而 Tmax呈顯著性負(fù)相關(guān)(P＜0.01)[2]?；熀笪⒀苊芏鹊慕档涂赡苁菍?dǎo)致該變化的主要原因,同時(shí)新輔助化療前的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)比化療后明顯縮短,這進(jìn)一步說明化療前腫瘤豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)造成對(duì)比劑迅速地滲漏與吸收,較化療后病灶更早地到達(dá)灌注與滲漏的飽和點(diǎn),形成動(dòng)靜脈短路[2]。

新輔助化療前后DCE-MRI流出參數(shù)對(duì)比發(fā)現(xiàn),Ewash、Vwash的值高于化療后的殘留病灶(兩者之間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05)。本研究的E-wash和Vwash分別量化了TIC下降段的強(qiáng)化程度及斜率。除了化療前微血管密度高以外,化療前的微血管不成熟,導(dǎo)致對(duì)比劑滲透性增加,回吸收對(duì)比劑的量及速度快,導(dǎo)致其快速排泄,這可能是化療前流出參數(shù)高于化療后的原因。

血管生成是實(shí)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件,腫瘤組織內(nèi)新生血管數(shù)量越多,則腫瘤細(xì)胞增殖越快,轉(zhuǎn)移潛力越大,而微血管密度正是反映腫瘤組織新生血管形成的最為直觀的指標(biāo)[4]。張國淳等[6]研究表明,新輔助化療后乳腺癌的微血管密度較化療前明顯降低。Rieber等[7]在新輔助化療前后對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描,化療無效組對(duì)比劑的吸收率增加或輕度降低,而部分有效組和完全有效組病灶的吸收率有明顯的降低,兩者之間的差別有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮到腫瘤的血管生成和腫瘤對(duì)新輔助化療反應(yīng)的直接相關(guān)性,因此,Rieber等[7]認(rèn)為乳腺癌動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)比劑吸收率的變化不僅可以評(píng)價(jià)療效,同時(shí)可能和患者的預(yù)后有相關(guān)性。同時(shí)Yu等[8]研究表明,化療一個(gè)療程后,最終有效組MRI血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ktrans(流入指數(shù))和Kep(流出指數(shù))的值較無療效組有明顯減少,特別是Kep變化明顯,認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的減少和乳腺癌新輔助化療療效之間有非常好的相關(guān)性。Wasser等[9]發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)在化療藥物作用后有不同程度的降低,在腫瘤消退明顯的病例降低更顯著。

總之,新輔助化療前后DCE-MRI的血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)變化,半定量參數(shù)顯示血流流入及流出的速率明顯減小,為進(jìn)一步研究與療效的相關(guān)性打下基礎(chǔ)。

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