王云飛，劉仁光，姜鳳偉（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，錦州市 121001）

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，心力衰竭的發(fā)病率明顯增高，已成為老年人患病和死亡的主要原因之一。在我國(guó)治療心力衰竭的藥物包括正性肌力藥、利尿藥、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥、磷酸二酯酶抑制劑等。經(jīng)過(guò)上述常規(guī)藥物治療仍有一部分心力衰竭患者癥狀體征得不到有效的改善，目前臨床上迫切需要一種既增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量和心律失常發(fā)生率的藥物。左西孟旦可選擇性與心肌肌鈣蛋白C的N-末端結(jié)合，穩(wěn)定心肌鈣鍵，增強(qiáng)心肌肌鈣蛋白C對(duì)鈣離子的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力，但不提高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，對(duì)心率影響較小，心肌耗氧量亦未見(jiàn)明顯增加。與常規(guī)的治療心力衰竭的藥物相比，左西孟旦既有鈣離子致敏活性，又有鉀通道開(kāi)放作用，因此兼有心肌收縮力增強(qiáng)作用和抗缺血及血管擴(kuò)張作用。多項(xiàng)國(guó)外臨床試驗(yàn)證明[1，2]，心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量（SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低死亡率。本研究以磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)為對(duì)照，評(píng)價(jià)左西孟旦注射液對(duì)常規(guī)治療療效不佳的重度失代償性心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2008年6月－2010年6月我院心內(nèi)科收治的80例心力衰竭患者作為入選對(duì)象，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間住院治療，癥狀體征改善不明顯。其中，男性57例，女性23例；年齡28～75歲，平均（54±14）歲。隨機(jī)（設(shè)計(jì)隨機(jī)程序）分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各40例。觀察期間無(wú)病例死亡。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡28～75歲的住院患者，性別不限；（2）明確的左心室收縮功能不全，符合紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（3）超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVEF＜40%；（4）采用常規(guī)治療（如利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和洋地黃類藥等）但效果不佳者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）嚴(yán)重原發(fā)性瓣膜病變、心包疾??；（2）未控制的甲狀腺疾??；（3）有癥狀的原發(fā)性肺部疾病，需長(zhǎng)期茶堿、皮質(zhì)激素治療；（4）嚴(yán)重心律失常；（5）肝腎功能不全；（6）心源性休克、血容量不足或不能用血管擴(kuò)張劑；（7）妊娠、哺乳期婦女。

1.4 給藥方法

采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，符合試驗(yàn)要求的受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，所有患者均給予利尿藥、硝酸酯類、ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、β受體阻滯劑及洋地黃等藥治療。試驗(yàn)組（40例，常規(guī)藥物治療+左西孟旦注射液），左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：5 mL∶12.5 mg）初始負(fù)荷量為12 μg·kg－1，注射時(shí)間10 min，隨即以0.1 μg·kg－1·min－1靜脈滴注，1 h后增加到0.2 μg·kg－1·min－1并持續(xù)23 h，上述治療共2次（48 h）。對(duì)照組（40例，常規(guī)藥物治療+米力農(nóng)注射液），米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：5 mL∶5 mg）初始負(fù)荷量為25 μg·kg－1，注射時(shí)間10 min，隨即以0.25 μg·kg－1·min－1靜脈滴注，1 h后增加到0.5 μg·kg－1·min－1并持續(xù)23 h，上述治療共2次（48 h）。同時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征，觀察呼吸困難癥狀及肺部音、頸靜脈怒張、肝腫大、下肢水腫和乏力等體征；試驗(yàn)結(jié)束行實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查、超聲心動(dòng)圖測(cè)LVEF、SV。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效指標(biāo)。比較2組對(duì)傳統(tǒng)方案療效不佳的心力衰竭患者的臨床有效率（有效例數(shù)/總例數(shù)×100%）和臨床獲益率（有效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)/總例數(shù)×100%）。

1.5.2 療效判定。用藥48 h癥狀、體征較用藥前明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)符合以下任何1項(xiàng)為有效[3]：①LVEF較治療前增加≥25%或恢復(fù)正常；②SV較治療前增加25%或恢復(fù)正常；③心臟指數(shù)較治療前增加≥25%或恢復(fù)正常。上述指標(biāo)有改善但變化幅度＜25%為進(jìn)步。以下為無(wú)效的判定標(biāo)準(zhǔn)：①用藥48 h癥狀、體征較用藥前無(wú)好轉(zhuǎn)；②LVEF較治療前無(wú)變化；③SV較治療前未增加；④心臟指數(shù)較治療前未增加[3]。

1.5.3 比較2組對(duì)常規(guī)方案療效不佳的心力衰竭患者的SV、LVEF的變化。

1.5.4 呼吸困難及全身臨床癥狀評(píng)估。分為明顯好轉(zhuǎn)、中度好轉(zhuǎn)、輕度好轉(zhuǎn)、沒(méi)有變化、輕度惡化、中度惡化、明顯惡化共7個(gè)級(jí)別，統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，其評(píng)分分別為1～7分。

1.6 安全性評(píng)價(jià)

安全性參數(shù)包括患者退出試驗(yàn)、不良事件發(fā)生率、生命體征、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)及血糖。超聲心動(dòng)圖測(cè)LVEF、SV。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)參數(shù)采用卡方檢驗(yàn)。2組療效的比較采用考慮中心效應(yīng)的方差分析及CMH方法。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共有80例患者入選并納入實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，其中試驗(yàn)組40例，對(duì)照組40例。2組性別、年齡、身高、體重、疾病構(gòu)成等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組基本資料比較Tab 1 Comparison of general information of 2 groups

2.2 療效分析

2.2.1 綜合療效分析。試驗(yàn)組臨床有效率為32.5%（13/40）、進(jìn)步47.5%（19/40）、無(wú)效20.0%（8/40），對(duì)照組臨床有效率為17.5%（7/40）、進(jìn)步45.0%（18/40）、無(wú)效37.5%（15/40），2組臨床有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005）；試驗(yàn)組臨床獲益率為80.0%（32/40），對(duì)照組臨床獲益率為62.5%（25/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003）。

2.2.2 對(duì)心功能指標(biāo)的療效分析。①對(duì)2組LVEF改善的療效分析：試驗(yàn)組治療前和治療48 h后LVEF均值分別為30.5%、36.9%，治療48 h后較治療前上升了6.4%（95%CI：4.74～7.96）；對(duì)照組治療前和治療48 h后LVEF均值分別為32.5%、37.0%，治療48 h后較治療前上升了4.5%（95%CI：3.07～6.06），LVEF上升均值比較2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.12）。治療48 h后試驗(yàn)組和對(duì)照組LVEF上升相對(duì)百分比分別為25.0%（95%CI：－28.58～117.65）和16.0%（95%CI：－19.65～75.2），2組比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。②2組對(duì)SV改善的療效分析：試驗(yàn)組治療前和治療48 h后SV均值分別為64.4、75.5 mL，治療48 h后較治療前上升了11.1 mL（95%CI：6.62～15.61）；對(duì)照組治療前和治療48 h后SV均值分別為65.9、68.7 mL，治療48 h后較治療前上升了2.8 mL（95%CI：－1.38～7.03），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.010）。治療48 h后試驗(yàn)組與對(duì)照組SV上升相對(duì)百分比分別為24.9%（95%CI：15.70～34.15）和9.2%（95%CI：3.46～15.01），2組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.008）。③2組對(duì)呼吸困難及全身臨床癥狀的療效分析：治療48 h后，試驗(yàn)組呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)率為22.5%（9/40），對(duì)照組為10.0%（4/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。全身臨床癥狀試驗(yàn)組明顯好轉(zhuǎn)率為7.5%（3/40），對(duì)照組為2.5%（1/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組中度好轉(zhuǎn)率為12.5%（5/40），對(duì)照組為5.0%（2/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 安全性分析

試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%（5/40）和22.5%（9/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，試驗(yàn)組有1例低血壓，1例室性早搏和低血鉀，1例胸痛；對(duì)照組有2例心悸，2例心動(dòng)過(guò)速，1例有消化道癥狀。以上患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療均得到緩解。試驗(yàn)組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低血鉀、低血壓以及室性早搏等。

3 討論

在發(fā)達(dá)國(guó)家，心力衰竭在成年人中的患病率為1%～2%，而在65歲以上人群中則為6%～10%[3]。研究資料顯示，心力衰竭診斷后2年死亡率男性為37%，女性為33%[4]。鑒于其高致死率和致殘率，心力衰竭已經(jīng)成為我們需要面對(duì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

急性失代償性心力衰竭分為慢性心力衰竭急性惡化和既往無(wú)心力衰竭病史的急性起病。2005年初歐洲心臟病學(xué)會(huì)公布了第1個(gè)急性心力衰竭診斷和治療指南[4]，對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。目前急性失代償性心力衰竭的主要治療策略是靜脈應(yīng)用利尿藥、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥使患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，緩解癥狀，如效果不佳可考慮應(yīng)用左心室輔助裝置或外科治療[3，5]。但臨床上應(yīng)用的傳統(tǒng)正性肌力藥，如β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用可以增加心肌耗氧量，影響心肌舒張，誘發(fā)心律失常，增加患者的病死率[6]。因此，目前臨床上迫切需要一種既增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量和心律失常發(fā)生率的藥物。左西孟旦作為一種新型Ca2+增敏劑，可與肌鈣蛋白c（cTnC）結(jié)合增加收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，從而使cTnC在Ca2+存在的條件下穩(wěn)定于促進(jìn)心肌收縮的構(gòu)象，不提高細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，不影響心率，不增加心肌耗氧量，還具有獨(dú)特的雙重作用，能增加心臟輸出并能擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低前后負(fù)荷，改善冠脈血流，其療效確切、耐受性好、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)[7]，達(dá)到了以上的要求。

本研究采用癥狀、心功能綜合指標(biāo)評(píng)價(jià)療效，作為重度心力衰竭的急性期治療，靜脈用藥48 h后試驗(yàn)組臨床有效率為32.5%，對(duì)照組臨床有效率為17.5%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外臨床試驗(yàn)報(bào)道結(jié)果一致[6，8]。左西孟旦的安全性優(yōu)于磷酸二酯酶抑制劑，頭痛發(fā)生率2%～9%，低血壓發(fā)生率5%，是較常見(jiàn)的不良反應(yīng)[8，9]，且常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時(shí)。與米力農(nóng)比較，左西孟旦不增加惡性心律失常的發(fā)生率[1]。其他不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速和血鉀降低，這些反應(yīng)可能繼發(fā)于血管擴(kuò)張和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。本研究也顯示類似結(jié)果，應(yīng)用左西孟旦注射液是安全的。

本研究結(jié)果顯示，左西孟旦注射液治療心力衰竭療效確切，可明顯改善呼吸困難等癥狀體征，提高心功能指標(biāo)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。與米力農(nóng)比較，左西孟旦不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性及患者耐受性良好，有望在將來(lái)替代傳統(tǒng)正性肌力藥而作為急性失代償性心力衰竭治療中的一個(gè)重要組成部分。

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