張志葉，楊彥彪，張 華，張成安（蘭州市第一人民醫(yī)院藥劑科，蘭州市 730050）

貝西沙星（Besifloxacin）是新一代氟喹諾酮類抗菌藥，它是由美國博士倫公司（Bausch&Lomb Inc.）開發(fā)，并于2009年5月28日被美國食品與藥物管理局（FDA）批準的第1個專門為眼科用藥開發(fā)的非全身用氟喹諾酮類藥物[1，2]，主要用于細菌性結膜炎的治療。博士倫公司已經申請了世界專利（WO 2008091752）和美國專利（US 2008176834）對該藥物進行了保護，并且已在美國上市。貝西沙星的中文化學名稱為：（+）-7-[（3R）-3-氨基-六氫-1H-氮雜-1-基]-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟 -4-氧 代 -1，4-二 氫 喹 啉 -3-羧 酸 鹽 酸 鹽[3]；分 子 式 為 ：C19H21ClFN3O3·HCl；相對分子量為：430.30；結構式見圖1。

圖1 貝西沙星鹽酸鹽結構式

1 作用機制

1.1 藥理作用

作用機制：氟喹諾酮類藥物是通過特異性地抑制細菌解旋酶和拓撲異構酶的功能，阻斷細菌遺傳物質的復制與轉錄過程而達到殺菌目的[4]。研究表明，貝西沙星是一個由二氫喹啉母環(huán)1位N上接環(huán)丙基、008位C上接氯原子的喹諾酮類抗生素，它主要通過抑制細菌DNA的回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ的活性，從而阻斷革蘭陽性（G+）菌和革蘭陰性（G－）菌DNA的復制、轉錄和修復，達到殺菌的目的[5，6]。對貝西沙星人角膜上皮細胞感染抗炎作用的研究結果表明，貝西沙星主要是通過抑制核因子kappaB（NFkappaB）的易位和破壞原活化蛋白激酶（MAPK）的活化，達到體外抗炎的作用[5]。

1.2 毒理作用

1.2.1 遺傳毒性。有報道[7]稱，分別對貝西沙星做了沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）、體外CHO細胞染色體畸變實驗、大鼠肝細胞DNA復合實驗和小鼠體內微核實驗。試驗結果顯示：Ames試驗為陰性，說明貝西沙星在本實驗條件下，對Ames試驗菌株鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537和大腸埃希氏菌WP2uvrA等無致突變性，而其他喹諾酮類藥物的Ames試驗結果顯示，對Ames試驗菌株鼠傷寒沙門氏菌TA102及大腸埃希氏菌WP2（pKM101）有致突變性，可能與相關的拓撲異構酶被抑制有關；口服劑量高達1 500 mg·kg－1·d－1時，貝西沙星體外CHO細胞染色體畸變實驗結果呈陽性，說明貝西沙星在該劑量下對細胞染色體有一定的誘變性；口服劑量高達2 000 mg·kg－1·d－1時，大鼠肝細胞DNA復合實驗結果為陰性，說明貝西沙星可能不是通過損傷DNA機制而致染色體畸變；口服劑量高達1 500 mg·kg－1·d－1時，小鼠體內微核實驗結果呈陽性，表明貝西沙星在該劑量下對小鼠有誘發(fā)骨髓嗜多染紅細胞微核的效應。

1.2.2 生殖毒性。對大鼠生育率和早期胚胎發(fā)育進行研究的結果顯示，大鼠妊娠前及妊娠初期口服給藥劑量高達500 mg·kg－1·d－1（超過人眼用最大推薦劑量的10 000倍）時，對雌、雄大鼠的生殖能力均未見影響。

1.2.3 致癌性。長期研究表明，貝西沙星尚未發(fā)現對動物有致癌作用。

2 抗菌活性

貝西沙星主要是對假白喉桿菌（Corynebacterium pseudodiphtheriticum）、紋帶棒桿菌（Corynebacterium striatum）、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、結膜炎摩拉克菌（Moraxella lacunata）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S.aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S.epidermidis）、人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）、克氏葡萄球菌（Staphylococcus lugdunensis）、緩癥鏈球菌群（Streptococcus mitis group）、口腔鏈球菌（Streptococcus oralis）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和唾液鏈球菌（Streptococcus salivarius）等十多種細菌具有抗菌活性。貝西沙星、莫西沙星（Moxifloxacin）和加替沙星（Gatifloxacin）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性角膜炎的療效研究報道，貝西沙星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）的最小抑菌濃度（MIC）為1 μg·mL－1，莫西沙星和加替沙星對MRSA的MIC為8 μg·mL－1[8，9]；貝西沙星對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌（Escherichia coli，E.coli）的MIC為1 mg·L－1[10]。有關貝西沙星、莫西沙星和加替沙星3種氟喹諾酮類藥物對194株金黃色葡萄球菌和110株表皮葡萄球菌的MIC值的研究報道，貝西沙星對葡萄球菌（Staphylococcus）的MIC明顯低于其他2種氟喹諾酮類藥物，見表1[11]。

貝西沙星對G+菌、G－菌的50%菌株抑菌濃度（MIC50）、90%菌株抑菌濃度（MIC90）均低于莫西沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）、阿奇霉素（Azithromycin）、妥布霉素（Tobramycin）、苯唑西林（Oxacil-lin）、青霉素（Penicillin）和頭孢他啶（Ceftazidime）等抗菌藥[12，13]。

貝西沙星對厭氧菌的MIC（MIC50、MIC90）明顯低于莫西沙星、加替沙星、克林霉素（Clindamycin）和甲硝唑（Metronidazole）等藥物，見表2[13]。

表1 貝西沙星、莫西沙星和加替沙星對葡萄球菌的MIC90

表2 貝西沙星和其他抗生素對厭氧菌的活性

3 眼內通透性研究

Proksch JW等[14]對貝西沙星滴眼液（0.6%）（BesivanceTM）在家兔、猴和人眼內組織分布及其藥動學的研究顯示，貝西沙星在家兔、猴眼內的通透性良好，眼內的藥效濃度可維持24 h以上。經測定，貝西沙星在家兔、猴的結膜、角膜和房水各組織中最大藥物濃度分別為6.43、2.10 μg·g－1和0.796 μg·mL－1，消除半衰期（t1/2）在5～14 h之間，在人淚液中的最大藥物濃度為610 μg·g－1，24 h后濃度降至1.6 μg·g－1。在人淚液中貝西沙星對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、流感嗜血桿菌的MIC90分別為0.125、0.25、0.5、0.06 μg·mL－1。對上述淚液中存在的病原菌，測定結果顯示：峰濃度（cmax）/MIC90≥1 220，藥-時曲線下面積（AUC）0～24h/MIC90≥2 500。貝西沙星用于治療細菌性結膜炎，tid，在血液中的cmax低于0.5 ng·mL－1。

4 臨床研究

一項198例細菌性結膜炎患者（1～98歲）參加的隨機、雙盲、多中心臨床對照試驗，患者隨機分組，tid，為期5 d，考察了貝西沙星的臨床有效性及細菌清除率。貝西沙星和對照藥95%置信區(qū)間比較，貝西沙星和對照藥的臨床有效率分別為45%（90/198）、33%（63/191），細菌清除率分別為91%（181/198）、60%（114/191），其95%置信區(qū)間分別為3%～22%、23%～40%。

一項269例急性細菌性結膜炎患者參加的隨機、雙盲、多中心臨床對照試驗，Karpecki P等[15]考察了BesivanceTM治療細菌性結膜炎的有效性及細菌清除率。其中符合試驗要求的患者118例（60例使用BesivanceTM治療，58例選用其他藥物治療），臨床觀察結果顯示：貝西沙星和對照藥比較，臨床治療有效率分別為73.3%（44/60）、43.1%（25/58）（P＜0.001），細菌清除率分別為88.3%（53/60）、60.3%（35/58）（P＜0.001）。

平均消除半衰期的考察。對患有細菌性結膜炎的成人患者給予BesivanceTM治療，雙眼給藥，tid，為期6 d，測定不同時間點的血藥濃度。研究結果顯示：對第1天和第6天給藥后的cmax進行統(tǒng)計，每位患者的cmax均小于1.3 ng·mL－1，平均最大血藥濃度第1天為0.37 ng·mL－1，第6天為0.43 ng·mL－1，經多劑量給藥后，平均消除半衰期約為7 h。

BesivanceTM和莫西沙星滴眼液（0.5%）用于治療細菌性結膜炎的隨機對照研究[16]結果顯示，BesivanceTM的臨床療效優(yōu)于莫西沙星滴眼液（0.5%）。

5 安全性評價

5.1 不良反應

Karpecki P等[15]有關BesivanceTM治療細菌性結膜炎不良反應的報道中，BesivanceTM治療組與對照組不良反應發(fā)生率無顯著性差異，發(fā)生率分別為50.4%（69/137）、53.0%（70/132）。最常見的不良反應為眼痛，發(fā)生率分別為10.5%（20/190）、6.9%（13/188）；視物模糊發(fā)生率分別為10.5%（20/190）、11.7%（22/188）；眼澀發(fā)生率分別為 7.4%（14/190）、12.2%（23/188）。貝西沙星最常見的不良反應為眼結膜發(fā)紅，發(fā)生率約2%。

5.2 安全性

5.2.1 妊娠。貝西沙星為妊娠C類口服藥，在一項大鼠胚胎及胎兒發(fā)育的研究中顯示，口服劑量為100 mg·kg－1·d－1時，在大鼠體內的cmax（5 μg·mL－1）不低于最高推薦人眼用劑量血藥濃度的11 000倍，未觀察到致畸作用；當口服劑量達到1 000 mg·kg－1·d－1時，在大鼠體內的cmax（約20 μg·mL－1）不低于最高推薦人眼用劑量血藥濃度的45 000倍，未觀察到損害大鼠胚胎及胎兒的內臟或影響骨骼形成。大鼠圍產期及產后研究，口服劑量為100 mg·kg－1·d－1時，對胎兒及產后大鼠均無致畸作用；而劑量為1 000 mg·kg－1·d－1時，可引起胎兒的體重下降、新生兒成活率降低、性成熟延遲，但在這一劑量組中幸存的幼鼠在行為和生殖能力方面均表現正常。目前尚無貝西沙星對妊娠婦女進行控制性研究的相關報道，因此對于妊娠婦女，只有判斷藥物的潛在利益大于對胎兒的潛在風險時，才能使用本品。

5.2.2 哺乳期婦女。貝西沙星在乳汁中可能有少量排泄，因此哺乳期婦女應慎用。

5.2.3 嬰幼兒。貝西沙星對1歲以下嬰兒的安全性和有效性尚未確定。

喹諾酮類藥物可影響動物軟骨發(fā)育[17]，表現為對幼齡動物關節(jié)軟骨具有毒性，主要發(fā)生在負重關節(jié)上，其中膝關節(jié)受累明顯，典型癥狀是關節(jié)疼痛，腫脹僵硬，但對成年動物無影響。目前尚無證據表明眼科用喹諾酮類藥物有上述不良反應發(fā)生。

5.2.4 青少年。一項有關447例（1～17歲兒童和青少年）細菌性結膜炎的隨機、多中心、雙盲、對照、平行臨床試驗[18]，結果顯示，貝西沙星對兒童和青少年的眼科疾病的治療安全、有效。

5.2.5 老年人。貝西沙星對老年人和年輕人的安全性和有效性沒有明顯的區(qū)別。

6 耐藥性

貝西沙星與氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、β-內酰胺類耐藥無交叉耐藥性，而體外研究表明，貝西沙星與其他喹諾酮類藥物存在交叉耐藥性。

7 注意事項

貝西沙星僅用于眼部疾病治療，禁止直接向眼睛內部、眼球和前庭注射；本品不宜過度使用，否則易導致非敏感菌微生物的過度生長，一旦發(fā)生由于過度使用而導致的耐藥菌二次感染、經皮試有皮疹或其他過敏反應的癥狀，應立即停止用藥，變更治療方案。用藥期間應避免佩戴隱形眼鏡。

8 禁忌證

目前尚無報道。

9 小結

貝西沙星是新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，與其他氟喹諾酮類抗菌藥物相比，明顯增強了抗G+菌、G－菌的活性，對厭氧菌也有很強的活性。其眼內通透性良好，為急性細菌性結膜炎以及其他感染性眼病的治療，提供了更好的選擇。作為新一代專門為眼科用藥開發(fā)的非全身用氟喹諾酮類藥物，期盼廣大眼科醫(yī)師根據患者的臨床診斷合理地使用。

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