孫 燕 蔣曉莉 袁 媛 黎 荔

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院計(jì)劃生育科(南寧，530021)

無排卵性功血是發(fā)生于育齡期及更年期女性的一種常見婦科疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能是內(nèi)分泌機(jī)制異常引起的異常子宮出血，且與子宮內(nèi)膜局部出凝血機(jī)制異常有關(guān)［1］。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期長短不一，經(jīng)量時(shí)多時(shí)少，甚至大出血，且癥狀易反復(fù)，臨床常以孕激素治療［2，3］。近年來，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG－IUS)應(yīng)用于臨床，筆者觀察其在發(fā)揮避孕作用的同時(shí)，可有效治療無排卵性功血，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2009年10月～2010年10月在本院婦科門診就診的65例異常子宮出血患者，年齡40.1±5.2歲，出血時(shí)間14.3±3.7d，術(shù)前經(jīng)婦科檢查、血常規(guī)和凝血功能檢查及B超檢查排除器質(zhì)性病變，無出凝血障礙及全身性疾病，術(shù)前6個(gè)月內(nèi)未服用性激素類藥物，未使用IUD，子宮內(nèi)膜病理學(xué)診斷均為子宮內(nèi)膜增生癥，根據(jù)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為無排卵性功血［4］。將患者隨機(jī)分為LNG－IUS組和炔諾酮組，兩組對(duì)象分別為30例和35例。

1.2 治療方法

LNG－IUS組對(duì)象于診斷性刮宮術(shù)后第5天放置LNG－IUS(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，含左炔諾孕酮52mg);炔諾酮組于診斷性刮宮術(shù)后第5天口服炔諾酮片5 mg，每8 h 1次，血止后每隔3d遞減1/3劑量，直至5mg維持劑量，自血止日算起，共服20d停藥，等待撤藥性出血，自撤藥性出血第5天開始行第2周期的治療，共服6個(gè)周期。

1.3 療效觀察及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均記錄月經(jīng)情況，觀察期內(nèi)統(tǒng)一使用同一品牌衛(wèi)生巾以便統(tǒng)計(jì)經(jīng)血量。兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月觀察止血的效果，用PBAC法記錄月經(jīng)量并評(píng)分［5］，經(jīng)前2～3d陰道B超測量子宮內(nèi)膜厚度，于治療前及治療6個(gè)月月經(jīng)周期第3天清晨取空腹靜脈血檢測血紅蛋白含量、激素水平、肝腎功能及血脂水平，并對(duì)患者治療滿意度進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.0軟件包進(jìn)行秩和檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率使用直接概率法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組對(duì)象年齡、病程、治療前出血時(shí)間、血紅蛋白含量和子宮內(nèi)膜厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

組 別 例數(shù) 年齡(歲) 病程(月) 治療前出血時(shí)間(d)血紅蛋白(g/L)子宮內(nèi)膜厚度(cm)治療前PBAC評(píng)分LNG －IUS 組 30 38.4 ±2 5.5 ±2.8 18 ±9 93 ±4 1.4 ±0.26 457.7 ±266.2炔諾酮組 35 40.6 ±3 6.1 ±2.5 19 ±6 86 ±9 1.6 ±0.23 502.3 ±162.3

2.2 治療效果比較

與治療前比較，兩組對(duì)象月經(jīng)周期及月經(jīng)期控制良好，治療3個(gè)月后月經(jīng)量顯著減少，血紅蛋白含量顯著升高(P＜0.01)，子宮內(nèi)膜明顯變薄(P＜0.01);治療6個(gè)月后與炔諾酮組相比，LNG－IUS組患者的月經(jīng)量減少、經(jīng)期縮短、子宮內(nèi)膜變薄更為顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。LNGIUS組治療6個(gè)月后出現(xiàn)閉經(jīng)3例，有規(guī)律月經(jīng)來潮27例，見表2。

表2 兩組對(duì)象治療效果比較(±s)

表2 兩組對(duì)象治療效果比較(±s)

▲本組治療前后比較P＜0.01 △兩組間比較P＜0.01

組 別 PBAC評(píng)分 經(jīng)期(d) 血紅蛋白(g/L) 經(jīng)前子宮內(nèi)膜(cm)LNG－IUS組(n=30) 治療前457.7 ±266.2 10.8 ±2.3 93 ±4 1.4 ±0.26置LNG－IUS 3 個(gè)月 33±8.0▲ 3.3±0.8▲ 116 ±6▲ 0.5±0.30▲6 個(gè)月 21 ±2.3 2.5 ±0.3 121 ±8 0.3 ±0.20炔諾酮組(n=35) 治療前 502.3±162.3 11.2±0.5 86±9 1.6±0.23治療后3 個(gè)月 43±6.3▲ 6.4±1.6▲ 113 ±4▲ 0.76±0.21▲6個(gè)月 35±5.7△ 5.2±2.3△ 118±3 0.6±0.28△

2.3 激素水平及肝腎功能、血脂水平的變化

與治療前比較，LNG－IUS組激素水平無顯著變化(P＞0.05)，炔諾酮組的E2下降(P＜0.01)，P水平升高(P＜0.01);6個(gè)月后，與LNG－IUS相比，炔諾酮組的E2水平明顯下降，P水平明顯升高(P＜0.01)，見表3。兩組患者肝腎功能及血脂主要指標(biāo)與治療前自身比較以及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表4。

表3 治療前后兩組對(duì)象激素水平變化(±s)

表3 治療前后兩組對(duì)象激素水平變化(±s)

▲與治療前比較P＜0.01 △兩組間比較P＜0.01

組 別 FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L) P(nmol/L) T(nmol/L)LNG －IUS組(n=30) 治療前 6.7 ±2.1 5.2 ±1.1 135 ±19.1 1.07 ±0.42 0.89 ±0.07置 LNG － IUS 6 個(gè)月 5.4 ±1.6 5.9 ±1.0 128 ±15.1 1.21 ±0.28 1.07 ±0.24炔諾酮組(n=35) 治療前 6.1 ±1.2 4.2 ±1.3 113 ±8.4 1.42 ±0.80 0.76 ±0.13治療6 個(gè)月 7.8 ±0.6 4.5 ±0.9 77±12.8▲△ 2.95±0.76▲△1.00 ±0.17

表4 治療前后兩組對(duì)象肝腎功能、血脂主要指標(biāo)變化(±s)

表4 治療前后兩組對(duì)象肝腎功能、血脂主要指標(biāo)變化(±s)

TB:膽紅素;ALB:清蛋白;ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;TC:膽固醇;TG:甘油三酯;HDL:高密度脂蛋白;LDL:低密度脂蛋白;Bun尿素氮;Cr:肌酐

組 別 TB(mmol/L) ALB(U/L) ALT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L)LNG －IUS組(n=30) 治療前 9.2 ±2.1 31.5 ±1.9 16.1 ±3.1 3.55 ±0.15 1.56 ±0.21置LNG －IUS 6 個(gè)月 9.6 ±1.6 33.3 ±1.0 14.7 ±2.6 3.66 ±0.41 1.64 ±0.08炔諾酮組(n=35) 治療前 11.0 ±1.2 29.6 ±1.3 16.1 ±1.3 3.02 ±0.23 1.70 ±0.11治療6 個(gè)月 10.3 ±0.6 31.2 ±0.9 15.3 ±1.1 3.23 ±0.35 1.59 ±0.20組 別 HDL(mmol/L) LDL(mmol/L) Bun(μmol/L) Cr(nmol/L)LNG－IUS組(n=30) 治療前1.52 ±0.32 2.96 ±0.54 3.2 ±0.56 69 ±6.5置LNG －IUS 6 個(gè)月 1.31 ±0.07 3.02 ±0.65 3.8 ±0.25 62 ±3.8炔諾酮組(n=35) 治療前 1.22 ±0.04 2.80 ±0.45 3.9 ±0.12 55 ±4.1治療6個(gè)月1.29 ±0.05 2.99 ±0.21 3.6 ±0.33 59 ±5.5

2.4 滿意度比較

LNG－IUS組對(duì)象滿意度為93.3% ，5例放置LNG－IUS后2～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血性白帶或經(jīng)后點(diǎn)滴出血，予對(duì)癥治療后癥狀消失，3例在放置后第4個(gè)月閉經(jīng)，無其他不良反應(yīng)主訴。炔諾酮組滿意度為83%，主要的不良反應(yīng)為輕度惡心(11.4%)、點(diǎn)滴出血(5.7%)、乳房脹痛(5.7%)、體重增加(5.7%)，無明顯面部皮膚痤瘡發(fā)生。炔諾酮組治療滿意度低于LNG －IUS組(P ＜0.05)。

3 討論

無排卵性功血發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能是由于下丘腦－垂體－卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致卵泡不能成熟排卵，子宮內(nèi)膜持續(xù)受到雌激素的作用，隨雌激素水平波動(dòng)出現(xiàn)撤退性出血，同時(shí)與子宮內(nèi)膜微環(huán)境如血管結(jié)構(gòu)功能異常、細(xì)胞因子如基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)異常有關(guān)［6］。由于缺乏孕激素作用，子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為不同程度的增生，甚至出現(xiàn)不典型增生，可發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。傳統(tǒng)治療無排卵性功血的方法主要為孕激素治療。近年來觀察到LNG－IUS在高效避孕作用的同時(shí)，能有效地抑制子宮內(nèi)膜增生，減少月經(jīng)量［7，8］。

LNG－IUS含52mg LNG，以每天20μg的速度向?qū)m腔釋放，直接作用于子宮內(nèi)膜。本研究觀察到LNG－IUS放置6個(gè)月后患者月經(jīng)量明顯減少，子宮內(nèi)膜明顯變薄，月經(jīng)周期基本正常，少數(shù)患者出現(xiàn)閉經(jīng)，有滿意的治療功血效果。其治療機(jī)制為LNG在宮內(nèi)持續(xù)緩慢釋放，使子宮內(nèi)膜基質(zhì)水腫及蛻膜化，內(nèi)膜萎縮變薄，內(nèi)膜上皮成為單層柱狀立方上皮。同時(shí)，通過對(duì)子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞雌激素受體的降調(diào)節(jié)，阻斷雌激素作用，引起子宮內(nèi)膜萎縮及退化［9］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，使用者內(nèi)膜中纖溶酶抑制物1和纖溶酶抑制物2呈高表達(dá)，尿型纖溶酶原激活物受體表達(dá)上調(diào)，有效減少內(nèi)膜脫落出血［10］。因此臨床癥狀改善的原因是藥物對(duì)子宮內(nèi)膜的局部抑制作用，對(duì)卵巢功能影響小，卵巢仍能正常分泌性激素。

炔諾酮片是19－去甲睪酮類合成口服孕激素藥物，是目前治療功血的最常用藥物，其活性是天然孕酮的2.5～9倍，可使子宮內(nèi)膜同步發(fā)育為分泌期及間質(zhì)蛻膜樣變(即間質(zhì)水腫，間質(zhì)細(xì)胞變大或增生)，導(dǎo)致血管受到壓迫，對(duì)子宮內(nèi)膜增生起抑制作用而達(dá)到止血、減少月經(jīng)量的效果［11，12］。采用按周期遞減劑量的方法，既可避免止血后立即減量引起的撤退性出血，又可使孕酮維持一定的水平，使子宮內(nèi)膜增生停止、退化，腺體逐漸萎縮(相當(dāng)于月經(jīng)周期的第5天)，從而達(dá)到控制周期的目的。本研究觀察到，炔諾酮對(duì)功血患者同樣有調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、減少經(jīng)量、改善貧血的效果。

本研究結(jié)果顯示，LNG－IUS和炔諾酮治療無排卵性功血均有良好的療效，觀察期內(nèi)LNG－IUS與炔諾酮均能使患者月經(jīng)量明顯減少，血紅蛋白含量明顯增加，糾正貧血滿意度均達(dá)到80%以上，但在6個(gè)月的觀察期內(nèi)LNG－IUS較炔諾酮更具有優(yōu)勢。炔諾酮服藥次數(shù)多，患者容易漏服，減量方法不易掌握，可能導(dǎo)致突破性出血，若治療不持續(xù)容易引起癥狀反復(fù)，且有子宮內(nèi)膜因停用激素出現(xiàn)撤退性大出血的可能，患者對(duì)治療容易喪失信心。其次筆者觀察到口服炔諾酮治療后患者E2較治療前下降，說明其對(duì)下丘腦－垂體－卵巢軸有調(diào)節(jié)作用。使用LNG－IUS者，靶器官子宮內(nèi)膜局部的LNG濃度高于血藥濃度，對(duì)卵巢功能無干擾，毒副作用比全身用藥小，有效期長達(dá)5年，使用方便，同時(shí)具有高效的避孕作用，使患者有更好的生活質(zhì)量和依從性，治療滿意度更高。

總之，臨床上治療無排卵性功血有多種方法，宮內(nèi)放置LNG－IUS不失為簡單有效的療法，但由于子宮內(nèi)膜增生癥有發(fā)展成為不典型增生甚至子宮內(nèi)膜癌的可能，因此使用LNG－IUS治療的遠(yuǎn)期有效性和安全性需要更長時(shí)間、更大樣本的進(jìn)一步觀察。

1 Astrup K，Olivarius NF.Frequency of spontaneously occurring postmenopausal bleeding in the general population［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83:203 －207.

2 葛秦生.功能失調(diào)性子宮出血.//葛秦生，連利娟.生殖內(nèi)分泌與婦產(chǎn)科疾病診治手冊(cè)［M］.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002:409～410.

3 Bongers MY，Mol BW，Lmann HA.Current treatment of dysfunctional uterine bleeding［J］.Maturitas，2004，47(3):159 －174.

4 Scully RE，Young RH，Crum CP.Postgraduate course in Gynecologic and Obstestric pathology with clinical correlation［J］.American journal of surgical pathology，1995，19(12):1450.

5 馮力民，夏恩蘭，叢捷，等.應(yīng)用月經(jīng)失血圖評(píng)估月經(jīng)血量［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36(1):51.

6 Munro MG.Medical management of abnormal uterine bleeding［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2000，27(2):287－304.

7 Vereide AB，Kaino T，Sager G，et al.Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors(PRA and PRB)，and estrogen receptors(Eralpha and ER－beta)in human endometrial hyperplasia［J］.Gynecol Oncol，2006，101(2):214－223.

8 Buttini MJ，Jordan SJ，Webb PM.The effect of the levonorgestrel releasing intrauterine system on endometrial hyperplasia:an Australian study and systematic review［J］.Aust N Z J Obstet Gynaecol，2009，4 9(3):316－322.

9 Varma R，Soneja H，Bhatia K，et al.The effectiveness of a levonorgestrel－releasing intrauterine system(LNG －IUS)in the treatment of endometrial hyperplasia－ －a long－term follow－up study［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，139(2):169 －175.

10 Kingman CE，Kadir RA，Lee CA，et a1.The use of levonorgestrel releasing intrauterine system for treatment of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders［J］.Br J Obstet Gynaecol，2004，111(12):1425～1428.

11 Reed SD，Voigt LF，Newton KM，et al.Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia［J］.Obstet Gynecol，2009，113(3):655 －662.

12 Rattanachaiyanont M，Angsuwathana S，Techatrisak K，et al.Clinical and pathological responses of progestin therapy for non－atypical endometrial hyperplasia:a prospective study［J］.J Obstet Gynaecol Res，2005，31(2):98 －106.