常靖 張文娟 宋修芹 邱曉軍 袁東 鄭煙平

IgA腎病是我國慢性腎小球腎炎最常見的病理類型之一，約占39.15%［1］。目前認為IgA腎病是一種進展性疾病，明確診斷后每10年約有20%的患者進展至終末期腎?。?］，目前國內外尚無統(tǒng)一有效的方案。比較一致的看法是IgA腎病是一種免疫復合物性腎炎［3］。來氟米特(luflunomide，LEF)作為一種新型免疫抑制劑，能抑制免疫反應的多個階段而發(fā)揮其治療作用。本研究觀察LEF、雷公藤多苷聯(lián)合激素治療中等量蛋白尿IgA腎病的療效和安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2002年1月至2009年1月在本院符合原發(fā)性IgA腎病診斷標準的患者共60例，按隨機數字表分為實驗組和對照組。腎活檢Lee氏分級為Ⅱ～Ⅳ級，且為持續(xù)性中等量蛋白尿(1～3 g/d)，血清肌酐(SCr＜250 μmol/l)。均為已婚已育患者，年齡30～65歲，性別、民族不限。入選標準為:兩組患者性別、年齡、病程、血壓、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血常規(guī)、肝腎功能、病理分級差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，排除繼發(fā)性IgA腎病及其他系統(tǒng)慢性疾病史。

1.2 方法及觀察指標 實驗組:口服LEF(蘇州長征-欣凱制藥廠生產)的起始劑量為30 mg/d頓服，服藥3 d后減量為20 mg/d頓服，連續(xù)服用6個月;激素用量為口服強的松的起始劑量為0.5 mg/(kg·d)(最大劑量40 mg/d)頓服，4～6周后每2周減10 mg，減至20 mg時，每2周減5 mg，減至10 mg時，每2周減2.5 mg直至5 mg/d維持，治療期間如病情惡化或無反應，允許激素暫不減量維持4周觀察，或激素恢復至反跳前的劑量觀察2～4周。對照組:口服雷公藤多苷片1 mg/(kg·d);強的松用法同來氟米特組。試驗期間不能同時應用其他免疫抑制劑或細胞毒藥物，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素轉換酶抑制劑的用量在治療過程中不能增加。治療前兩組的血常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。分別檢測兩組治療后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、內生肌酐清除率和血清白蛋白，同時測定血常規(guī)、肝腎功能，并記錄不良反應。

1.3 療效判定標準 ①完全緩解:治療24周(或未滿24周)后，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞30 g/L。②顯效:24 h尿蛋白定量＜1.5 g/d，血清白蛋白較前顯著上升。③有效:尿蛋白較前有所下降，但仍＞1.5 g/d，或血清白蛋白較前顯著升高，但仍＜30 g/L。④無效:24 h尿蛋白未達到上述標準。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行分析和統(tǒng)計處理，計量資料采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 完成情況 LEF組有2例患者因不良反應停藥，雷公藤組有6例患者因不良反應停藥。完成24周治療時，LEF組28例，雷公藤組24例。

2.2 療效觀察 兩組患者臨床療效方面，差異無統(tǒng)計意義。見表 1、表 2。

表1 治療3月時兩組患者療效比較(例，%)

表2 治療6月時兩組患者療效比較(例，%)

2.3 患者治療前后各項指標的變化 治療1、3和6個月時，各組患者尿蛋白定量均下降、血清白蛋白均上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，治療后兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后各項指標的變化(±s)

表3 兩組患者治療前后各項指標的變化(±s)

注:與治療前相比，3P＜0.01

組別 檢測時間(月) 例數 尿蛋白(g/d) 血白蛋白(g/L) 血肌酐(μ m o l/l) W B C(10 6) A S T(U/T)實.57 25.62±1.90驗129 1.31±0.21 3 40.16±1.40 3 81.52±15.49 7.86±0.38 31.95±4.99030 2.28±0.31 35.32±1.32 87.75±16.99 6.79±0組328 0.79±0.15 3 42.36±0.94 3 76.60±25.64 7.78±0.37 33.85±5.82628 0.66±0.12 3 45.55±0.85 3 75.35±31.52 7.56±0.32 28.46±3.56對30 2.36±0.57 34.56±4.12 85.92±19.06 6.82±1.42 24.35±5.12照129 1.71±0.45 3 37.12±3.02 3 82.67±17.32 7.15±2.65 27.46±6.450組377.21±30.56 7.40±1.97 28.76±6.6526 1.21±0.33 3 40.56±2.27 3 80.75±16.65 7.50±1.86 32.25±5.56 3 624 0.85±0.31 3 43.25±2.03 3

2.4 不良反應 治療組共有2例(7.1%)發(fā)生不良反應，其中1例發(fā)生肝酶異常，經保肝治療恢復正常，另1例因肝功損害不能耐受于第6周停藥;1例粒細胞減少，經對癥治療后仍不能耐受于第4周停藥;對照組共6例(25%)發(fā)生不良反應分別為肝酶異常1例，停經4例，粒細胞減少1例，經對癥治療后不能耐受而停藥。

3 討論

IgA腎病曾被認為是預后良好的疾病，但經過長期大量病例隨訪發(fā)現，IgA腎病至成人期有許多患者逐漸發(fā)展到終末期腎病，能完全緩解的僅為30%，是終末期腎衰最常見病因之一。多數學者認為有持續(xù)性蛋白尿患者預后差，控制蛋白尿可延緩腎功能衰竭的進展［4］。近年來，已證明多種機制參與了IgA腎病的發(fā)病，免疫機制異常包括T淋巴細胞活化在其中起著重要的作用，而細胞因子和生長因子引起的激發(fā)炎癥反應，則可能主要參與了系膜增生和硬化的過程［5］。

本研究結果顯示，來氟米特、雷公藤多苷分別聯(lián)合激素治療中等量蛋白尿IgA腎病，并檢測治療前和治療24周時的24 h尿蛋白、腎功能等指標，經過療效觀察發(fā)現各組均能顯著降低尿蛋白，各組間差異有統(tǒng)計學意義。提示兩種藥物同樣能夠有效治療IgA腎病，但是LEF組起效快，并且雷公藤組不良反應發(fā)生率高，主要表現在消化、血液、生殖等系統(tǒng)的副作用，其中女性停經非常常見，經常導致停藥或換藥，影響了患者的早期治療。目前臨床上常用的免疫抑制劑各有優(yōu)缺點，其副作用及出現的并發(fā)癥較多。目前針對病理分級為Ⅲ～IV級，且中等量蛋白尿(115～315 g/d)的IgA腎病臨床治療方法探討較多，但尚無統(tǒng)一意見。意大利學者公布了一項86例成年IgA腎病患者(尿蛋白10～315 g/d，SCr＜115 mg/dl)參加的長期、隨機對照研究［6］，發(fā)現經過糖皮質激素治療后24 h尿蛋白明顯下降，但是單用激素復發(fā)率高，加用免疫抑制劑期待提高臨床療效，延緩腎小球硬化及腎功能進展。來氟米特作為一種新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制劑，具有與其他腺苷合成的藥物不同的獨特作用機制，其可明顯減輕蛋白尿，降低抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體的水平。經腎臟活組織檢查證實可明顯減輕腎臟的炎細胞浸潤，逆轉腎小球的病理改變。對應用其他免疫抑制劑治療無效的患者也有很好的療效，并可減少其他免疫抑制劑及激素的用量，安全性好，不良反應低。通過本研究結果顯示，其可能是一種相對較好的IgA腎病治療方法。

［1］陳慧萍.110594例腎活檢病理資料分析.腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9(6):5011.

［2］陳香美，謝院生.重視延緩IgA腎病進展的基礎和臨床研究.中華腎臟病雜志，2004，20(4):235-237.

［3］Hansenha KE，Cush J，Singha IA，et al.The safety and efficacy in combination with inflixab in rheum atoid arthriti.Arthritis Rheum，2004，51(2):228-232.

［4］D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome.Semin Nephrol，2004，24:179-196.

［5］Donadio JV，Grand JP.IgA nephropathy.N Eng J Med，2002，347(10):738-748.

［6］Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy.long term results of a randomized，controlled trial.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157-163.