何麗針 郟弋萍

量子化學(xué)是用量子力學(xué)的原理研究原子、分子和晶體的電子層結(jié)構(gòu)、化學(xué)鍵理論、分子間作用力、化學(xué)反應(yīng)理論，各種光譜、波譜和電子能譜理論，以及無機(jī)和有機(jī)化合物、生物大分子和各種功能材料和性能關(guān)系的科學(xué)。量子化學(xué)是理論化學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，誕生于1927年，始于Heitler和London對(duì)氫分子的結(jié)構(gòu)研究，主要標(biāo)志是三種化學(xué)鍵理論的建立和發(fā)展、分子間相互作用(包括分子間作用力和氫鍵)的量子化學(xué)研究。60～70年代為量子化學(xué)發(fā)展時(shí)期，主要標(biāo)志是量子化學(xué)計(jì)算方法的研究，其中從頭算方法、半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算的全略微分重疊和間略微分重疊等方法的出現(xiàn)，拓寬了量子化學(xué)的應(yīng)用范圍，提高了計(jì)算精度。計(jì)算量子化學(xué)的高度發(fā)展，使定量的計(jì)算擴(kuò)大到原子數(shù)較多的復(fù)雜分子，并逐漸使得量子化學(xué)向其他學(xué)科領(lǐng)域滲透。

近年來，隨著許多新的量子化學(xué)方法和計(jì)算技術(shù)的發(fā)展以及計(jì)算機(jī)的飛速進(jìn)步，量子化學(xué)與化學(xué)各分支學(xué)科以及生物、藥物、物理、計(jì)算數(shù)學(xué)等學(xué)科互相滲透，在藥物的設(shè)計(jì)、藥理研究、生物分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系以及酶催化機(jī)理等醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的前景。

一、量子化學(xué)計(jì)算方法

量子化學(xué)在計(jì)算分子的結(jié)構(gòu)與性能方面經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段，所使用的方法越來越精確，第一階段；第二階段半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法（CNOD、MINDO、MNDO、AM1、PM3、ZINDO）；第三階段量子力學(xué)和分子學(xué)或分子動(dòng)力學(xué)相結(jié)合的計(jì)算方法（QN／MM模型）。對(duì)小分子的結(jié)構(gòu)及相關(guān)化學(xué)反應(yīng)的路徑求算使用非經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法如abinitio法。對(duì)于分子較復(fù)雜的體系的求算往往采用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法如AM1方法。

二、量子化學(xué)在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用

（一）在藥物設(shè)計(jì)、藥理學(xué)研究方面的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們要不斷地探尋新藥、改進(jìn)藥物，以達(dá)到控制和治愈某種疾病之目的，新藥的創(chuàng)制已日益顯出其重要性和緊迫性。迄今為止，尋找新藥仍然是一件投資大而效率低的工作。應(yīng)用量子化學(xué)計(jì)算方法和分子模擬技術(shù)，借助計(jì)算機(jī)軟件模擬藥物的分子結(jié)構(gòu)，并對(duì)其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系進(jìn)行研究，能降低成本和節(jié)約時(shí)間，有利于我國的新藥創(chuàng)制工作。

藥物的藥效與其結(jié)構(gòu)存在必然的聯(lián)系。例如氯胺酮是臨床上常用的全麻藥，具有許多特殊的藥理作用，它主要抑制丘腦皮層系統(tǒng)，選擇性地阻斷痛覺，可使意識(shí)和感覺分離，被稱為“分離麻醉劑”。中科院上海藥物研究所應(yīng)用量子化學(xué)的半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法，從立體結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)方面，探討了氯胺酮的鎮(zhèn)痛機(jī)理。又如研究紫杉醇類似物抗癌活性構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用MM3分子力學(xué)方法計(jì)算43個(gè)紫杉醇類似物的優(yōu)化構(gòu)型，應(yīng)用MNDO法計(jì)算化化物的電子結(jié)構(gòu)，并用回歸分析和BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識(shí)別方法研究其電子結(jié)構(gòu)與抗癌活性的關(guān)系。

（二）在人體大分子結(jié)構(gòu)與功能方面的研究

現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)從生物圈、生態(tài)、群落、個(gè)體、系統(tǒng)、器官、組織和細(xì)胞的研究層次（傳統(tǒng)生物學(xué)），深入到分子、亞分子（分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)）和電子結(jié)構(gòu)的層次（量子生物學(xué)）。對(duì)復(fù)雜生物大分子體系及其相互作用進(jìn)行理論計(jì)算和計(jì)算機(jī)模擬，對(duì)探索生命現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律具有重要的意義，在某些方面已成為實(shí)驗(yàn)難以替代的研究手段。

中科院生物物理研究所對(duì)DNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算和分析。目前，已經(jīng)可以采用量子化學(xué)從頭計(jì)算方法計(jì)算近400多個(gè)原子的DNA片斷。清華大學(xué)化學(xué)系對(duì)高配位磷與生命現(xiàn)象進(jìn)行研究，該研究表明：高配位磷化合物與α－氨基酸結(jié)合經(jīng)過能量較低的五員環(huán)結(jié)構(gòu)而自身活化形成肽，高配位磷化合物與β－氨基酸結(jié)合則經(jīng)過能量較高的六員環(huán)結(jié)構(gòu)而不能自動(dòng)成肽。其中過渡態(tài)五員環(huán)和六員環(huán)結(jié)構(gòu)用AM1（半經(jīng)驗(yàn)法）法進(jìn)行優(yōu)化構(gòu)型，計(jì)算能量，比較結(jié)果是高配位磷化合物與α－氨基酸結(jié)合經(jīng)過五員環(huán)過渡態(tài)能量較低，從而闡釋了組成生命的物質(zhì)蛋白質(zhì)的氨基酸是α－型的，而不是采用β－型或γ－型的原因。

（三）在人體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理方面的研究

人體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)極其復(fù)雜，大分子體系的理論計(jì)算特別對(duì)生物大分子體系的理論研究是前沿的研究領(lǐng)域，對(duì)揭示生命的現(xiàn)象和本質(zhì)具有重要意義。人體內(nèi)有幾千種化學(xué)反應(yīng)，有兩千多種生物催化劑酶，每一種酶能催化一種化學(xué)反應(yīng)。例如乙酰膽堿酯酶在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，它能催化水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，運(yùn)用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法計(jì)算方法，結(jié)果表明該反應(yīng)機(jī)理是質(zhì)子遷移和親核進(jìn)攻協(xié)同進(jìn)行的，反應(yīng)的活化能較低，對(duì)該反應(yīng)路徑和過渡態(tài)進(jìn)行計(jì)算，為乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)提供了可靠的依據(jù)。誠然，人體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)反應(yīng)路徑又難以預(yù)測(cè)，對(duì)過渡態(tài)的假定、優(yōu)化、計(jì)算相當(dāng)困難，但隨著量子化學(xué)和計(jì)算機(jī)的發(fā)展，探索和證實(shí)人體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理將會(huì)有所突破和發(fā)展。