王鑫丹,呂微

(廣西玉林市第一人民醫(yī)院婦科,廣西 玉林 537000)

宮頸癌是常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重地威脅著婦女健康。如何有效提高患者的生存率及改善其生存質(zhì)量,一直都是廣大婦科腫瘤醫(yī)師頗為關(guān)注的問題。手術(shù)、放射治療(簡(jiǎn)稱放療)和化學(xué)療法(化療)是治療宮頸癌的三種主要手段。近年來,隨著腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)、三維適形放射技術(shù)、新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)及同步放化療等技術(shù)或方法應(yīng)用于宮頸癌治療,使宮頸癌的臨床療效得到極大提高,筆者就近年來宮頸癌治療的文獻(xiàn)報(bào)道作一概述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)是早期宮頸癌的首選治療方法,也是某些中晚期宮頸癌患者的重要綜合治療方式。近年來,保留功能的手術(shù)治療及腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)是宮頸癌手術(shù)中的重要特點(diǎn),其直接關(guān)系到患者術(shù)后生存質(zhì)量。

1.1 保留功能的手術(shù)治療 宮頸癌發(fā)病人群近年來呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì),且晚婚晚育婦女日益增加,越來越多的患者希望在手術(shù)治療的同時(shí)保留生育功能、卵巢功能、性功能及盆底功能。目前,保留功能的手術(shù)治療方式主要有宮頸錐切術(shù)和根治性宮頸切除術(shù)(radical trachelectomy,RT)。(1)保留生育功能:宮頸錐切術(shù)是宮頸上皮內(nèi)瘤變及早期宮頸癌的常用手術(shù)方式,主要適用于尚未生育的年輕原位癌患者。Schorge JO等[1,2]研究認(rèn)為,對(duì)于Ⅰa1期宮頸癌,不管其病理類型是鱗癌還是腺癌,若未見宮旁播散或淋巴結(jié)受累,宮頸錐切術(shù)都是有效方法,其對(duì)受孕能力的影響有宮頸狹窄及輸卵管性不孕等,并且增加早產(chǎn)、胎膜早破或低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)。RT是治療早期宮頸癌的主要方法。一般認(rèn)為,其適應(yīng)證主要如下[3]:①年齡＜40歲而且期望保留生育功能者;②腫瘤直徑≤2cm者;③淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移者;④宮頸管無侵潤(rùn)患者;⑤宮頸長(zhǎng)度＞2cm者;⑥無不孕癥臨床依據(jù)者。有研究表明,RT可影響受孕能力,易增加術(shù)后流產(chǎn)及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。(2)保留卵巢功能:由于早期宮頸鱗癌的卵巢轉(zhuǎn)移率較低,因而那些接受盆腔放療的年輕宮頸癌患者可實(shí)施卵巢移位術(shù)以保持卵巢功能。卵巢移位術(shù)主要適用于年齡≤45歲、行廣泛性子宮切除術(shù)且術(shù)后接受盆腔放療的患者[5]。Liang Z等[6]對(duì)43例接受卵巢移位術(shù)的宮頸癌患者進(jìn)行為期6個(gè)月的術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn),患者術(shù)后均有排卵,其性激素水平與正常卵巢功能差異無顯著性(P＞0.05),表明卵巢移位術(shù)能保留患者的卵巢功能。(3)保留性功能:由于廣泛性子宮頸切除術(shù)使部分陰道上段被切除,引起陰道縮短而影響性生活。因此,陰道延長(zhǎng)術(shù)就成為可供選擇的手術(shù)方式。有研究表明[7],陰道延長(zhǎng)術(shù)可使陰道延長(zhǎng)達(dá)11cm,患者術(shù)后的性生活滿意。(4)保留神經(jīng)功能:保留盆腔自主神經(jīng)的手術(shù)治療(nervesparing radical hysterectomy,NSRH)是指在根治性切除中保留盆腔自主神經(jīng),其主要適應(yīng)證如下[8]:①腫瘤直徑＞2cm的Ⅰb1期患者;②NACT后的Ⅰb2～Ⅱa期患者。術(shù)后盆腔器官的功能是評(píng)價(jià)該手術(shù)療效的重要標(biāo)準(zhǔn),且目前多以術(shù)后膀胱功能的恢復(fù)狀況來評(píng)估[9]。Raspagliesi F等[10]將110例宮頸癌患者隨機(jī)分成3組,分別給予PiverⅡ型手術(shù)、NSRH及PiverⅢ型手術(shù),術(shù)后隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn),接受NSRH患者的術(shù)后早期膀胱功能恢復(fù)狀況與接受PiverⅡ型手術(shù)患者相當(dāng)(P＞0.05),但其明顯優(yōu)于接受PiverⅢ型手術(shù)患者(P＜0.05),提示NSRH手術(shù)更有利于術(shù)后膀胱功能的恢復(fù)。

1.2 腹腔鏡在宮頸癌手術(shù)治療中的應(yīng)用 腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少及術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn),近年來逐漸成為宮頸癌治療的新手段。腹腔鏡根治性子宮切除(laparoscopic radical hysterectomy,LRH)是宮頸癌治療的常用手段,該技術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelvic lymphadenectomy)治療早期宮頸癌的療效已被大量的研究證實(shí)[11,12]。Zakashansky K等[13]的研究結(jié)果顯示,接受LRH及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的出血量、住院時(shí)間及并發(fā)癥均明顯少于接受剖腹根治性子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者(P＜0.05)。一項(xiàng)對(duì)295例接受LRH及盆腔淋巴清掃術(shù)的宮頸癌患者術(shù)后76個(gè)月的隨訪結(jié)果表明,Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期及Ⅱb期患者的無瘤生存率分別達(dá)到95.2%、84.5%、79.4%及66.7%,提示LRH結(jié)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療Ⅰa～Ⅱb期宮頸癌行之有效,可提高患者術(shù)后生存率[14]。

2 放射治療

放療是宮頸癌的治療手段之一,既可用于單獨(dú)治療,又可作為綜合治療手段。一般而言,放療適用于臨床各期別的宮頸癌,尤其是對(duì)于Ⅱb期以上的宮頸癌或合并內(nèi)科疾病而無法手術(shù)的Ⅱa期以下宮頸癌患者,是較為有效的治法[15]。宮頸癌的放療包括腔內(nèi)照射和體外照射。

2.1 腔內(nèi)照射 腔內(nèi)照射是將放射源置于宮腔或陰道內(nèi)進(jìn)行治療。過去的腔內(nèi)后裝治療多數(shù)采用低劑量率射線,近年來,隨著新的放射源的應(yīng)用,高劑量率射線的腔內(nèi)治療發(fā)揮重要作用,具有治療時(shí)間短及腫瘤消退快等特點(diǎn)[16]。目前常用的放射源有60鈷、137銫、192銥、252锎等。研究表明[17],采用137銫及252锎后裝放射治療Ⅱb期宮頸癌,患者的5年生存率分別為56.3%及75.2%(P＜0.05),而Ⅲb期患者的5年生存率分別為66.1%及43.3%(P＜0.05),說明252锎的放射治療效果更為優(yōu)越。

2.2 體外照射 體外照射是指射線經(jīng)過一定空間達(dá)到受照射腫瘤組織,目前的體外照射多數(shù)采用加速器或60鈷體外照射機(jī)來進(jìn)行,其常規(guī)照射一般按以下原則進(jìn)行[16]:A點(diǎn)以外的宮旁浸潤(rùn)區(qū)及盆腔淋巴結(jié)等采用常規(guī)盆腔野,髂總中上部淋巴結(jié)及主動(dòng)脈淋巴結(jié)照射時(shí)則采用延伸野。近年來,隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)及調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等新技術(shù)被運(yùn)用于宮頸癌的治療。3D-CRT是借助CT或M RI模擬定位治療區(qū)域的一項(xiàng)新技術(shù),其通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)優(yōu)化射野參數(shù),使照射線束的三維空間形態(tài)與治療靶區(qū)的形狀高度適形,從而提高靶區(qū)受照量,減少對(duì)周圍正常組織的照射量[18]。IM RT通過計(jì)算機(jī)對(duì)射野內(nèi)的腫瘤位置、形態(tài)及射野數(shù)目等參數(shù)的計(jì)算分析,使每個(gè)射野的射束強(qiáng)度得到優(yōu)化分布,從而靈活調(diào)節(jié)腫瘤靶區(qū)與鄰近敏感器官的照射劑量,降低膀胱、直腸及小腸等組織的受照量[19]。鑒于3D-CRT和IMRT用于宮頸癌治療時(shí)間相對(duì)較短,其安全性及有效性仍需大量臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

3 化療

3.1 NACT 一直以來,人們普遍認(rèn)為宮頸癌屬于化療不敏感腫瘤,治療上以手術(shù)和放療為主,化療僅作為姑息治療方案用于癌癥晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)患者。然而,自從Sardi JE等[20]提出NACT理念以來,化療在宮頸癌治療中的價(jià)值逐漸受到高度重視。

3.1.1 術(shù)前NACT 術(shù)前NACT是指在手術(shù)前先給予2～3個(gè)療程的化療,目的是為了降低手術(shù)分期,提高手術(shù)切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[20,21]。一般認(rèn)為,術(shù)前NACT的適應(yīng)證為Ⅰb2期以上腫瘤或局部進(jìn)展型宮頸癌患者,這些患者多數(shù)伴有局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,單純的手術(shù)治療效果并不理想。Chen H等[22]將142例局部晚期宮頸癌患者(Ⅰb2～Ⅱb期,腫塊≥4cm)隨機(jī)分為NACT加手術(shù)組和單純手術(shù)組,結(jié)果顯示,NACT加手術(shù)組的術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁浸潤(rùn)率及術(shù)后復(fù)發(fā)率較單純手術(shù)組均顯著降低(P＜0.05),生存率較單純手術(shù)組顯著升高(P＜0.05),提示術(shù)前NACT可達(dá)到縮小腫瘤、改善預(yù)后及提高生存率的目的。

3.1.2 放療前NACT 放療前實(shí)施NACT可增加放療的敏感性,提高療效。Tabata等[23]對(duì) 61例宮頸浸潤(rùn)癌(Ⅲb～Ⅳa期)患者在實(shí)施放療之前給予 BOMP化療方案(BLM+VCR+MMC+DDP),結(jié)果顯示,患者的化療有效率達(dá)72%,表明NACT可提高治療效果。然而,對(duì)于NACT加放療方案是否有助于提高患者的生存率,目前尚無統(tǒng)一觀點(diǎn),目前多數(shù)的研究表明這一方案不能明顯提高患者生存率[22,24],其確切原因目前尚不清楚,可能與患者對(duì)放療前NACT的敏感程度、NACT方案以及化療間隔時(shí)間等因素有關(guān)。因此,仍有待于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

3.2 同步放化療 同步放化療是指在實(shí)施不間斷放療的同時(shí)給予化療,其目的是為了快速縮小腫塊、提高放療敏感性及縮短治療時(shí)間從而提高療效。一般認(rèn)為,同步放化療主要適用于局部進(jìn)展型宮頸癌、廣泛淋巴及全身轉(zhuǎn)移性宮頸癌以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌。Eifel PJ等[25]將403例宮頸癌患者(Ⅱb～Ⅳa期或Ⅰb～Ⅱa期且腫瘤直徑≥5cm,或病理證實(shí)淋巴結(jié)浸潤(rùn))隨機(jī)分為單純放療組和同步放化療組(放療加5-FU加DDP),結(jié)果顯示,同步放化療組的8年總生存率及無瘤生存率均明顯高于單純放療組(P＜0.05),但兩組的晚期并發(fā)癥相似。黃東寧等[26]研究認(rèn)為,早期高危宮頸癌術(shù)后實(shí)施同步放化療能夠提高患者的總生存率以及3年無復(fù)發(fā)生存率;而以順鉑為主的同步放化療則可明顯提高Ⅲ期以上且病理分級(jí)G3的鱗癌患者的5年生存率[27]。而盡管如此,同步放化療的最佳方案目前尚未定論,臨床醫(yī)師在確定化療方案時(shí),應(yīng)選用具有增敏效應(yīng)的化療藥物,并采取相應(yīng)措施降低或減少同步放化療引起的并發(fā)癥及毒副反應(yīng)。

4 問題與展望

迄今為止,宮頸癌的治療仍以手術(shù)、放療及化療為主要手段。盡管近年來隨著腹腔鏡技術(shù)、三維適形放射技術(shù)及NACT等技術(shù)方法的應(yīng)用,宮頸癌的臨床療效得到很大的提高,但手術(shù)治療中的并發(fā)癥、三維適形放療等技術(shù)的遠(yuǎn)期療效以及同步放化療的毒副反應(yīng)等問題,仍有待于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以解決。個(gè)體化治療和綜合治療是宮頸癌治療的發(fā)展趨勢(shì),隨著新技術(shù)和方法的應(yīng)用,尤其是HPV疫苗及基因治療的研究和應(yīng)用,必將大大提高人類對(duì)宮頸癌的防治水平。

[1]Schorge JO,Lee KR,Sheets EE.Prospective management of stage IA(1)cervical adenocarcinoma by conization alone to preserve fertility:a preliminary report[J].Gynecol Oncol,2000,78(2):217-220.

[2]Mathevet P,Chemali E,Roy M,et al.Long-term outcome of a randomized study comparing three techniques of conization:cold knife,laser,and LEEP[J].Obstet Gynecol Reprot Biol,2003,106(2):214-218.

[3]Rob L,Halaska M,Robova H.Nerve-sparing and individually tailored surgery for cervical cancer[J].Lancet Oncol,2010,11(3):292-301.

[4]Beiner ME,Covens A.Surgery insight:radical vaginal trachelectomy as a method of fertility preservation for cervical cancer[J].Nat Clin Pract Oncol,2007,4(6):353-361.

[5]Dursun P,AyhanA,Yanik FB,et al.Ovarian transposition for the preservation of ovarian function in young patients with cervical carcinoma[J].Eur JGynaecolOncol,2009,30(1):13-15.

[6]Liang Z,Xu H,Chen Y,et al.Laparoscopic radical trachelectomy or parametrectomy and pelvic and para-aortic lymphadenectomy for cervical or vaginal stump carcinoma:report of six cases[J].Int J Gynecol Cancer,2006,16(4):1713-1716.

[7]Bodurka DC,Sun CC.Sexual function after gynecologic can-cer[J].Obstet Gynecol Clinics,2006,33(4):621-630.

[8]Ercoli A,Iannone V,Legge F,et al.Advances in surgical management of cervical cancer[J].Minerva Ginecol,2009,61(3):227-237.

[9]陳春林,郭玉.系統(tǒng)保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)中神經(jīng)確認(rèn)與術(shù)后膀胱功能評(píng)估[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,27(3):163-166.

[10]Raspagliesi F,Ditto A,Fontanelli R,et al.TypeⅡversus TypeⅢnerve-sparing radical hysterectomy:comparison of lower urinary tract dysfunctions[J].Gynecol Oncol,2006,102(2):256-262.

[11]Pellegrino A,Vizza E,Fruscio R,et al.Total laparoscopic radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in patients with Ib1 stage cervical cancer:analysis of surgical and oncological outcome[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(1):98-103.

[12]顏笑健,李光儀,尚慧玲,等.117例宮頸癌腹腔鏡根治性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的并發(fā)癥防治[J].中國(guó)婦幼保健,2009,24(25):3495-3496.

[13]Zakashansky K,Chuang L,Gretz H,et al.A case-controlled study of total laparoscopic radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy versus radical abdominal hysterectomy in a fellowship training program[J].Int JGynecol-Cancer,2007,17(5):1075-1082.

[14]Chen Y,Xu H,Li Y,et al.The outcome of laparoscopic radical hysterectomy and lymphadenectomy for cervicalcancer:a prospective analysis of 295 patients[J].Ann Surg Oncol,2008,15(10):2847-2855.

[15]谷銑之,殷蔚伯,余子豪,等.腫瘤放射治療學(xué)[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:1007-1050.

[16]孔為民,王娟.宮頸癌的放射治療[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2010,26(3):174-175.

[17]Tacev T,Blanka P,Tackova B.Californium-252(252Cf)versus Conventional Gamma Radiation in the Brach therapy of Advanced Cervical Carcinoma Long-Term Treatment Results of a Randomized Study[J].Stra Oncol,2002,179(6):377-384.

[18]Cox BW,Horst KC,Thornton S,et al.Impact of increasing margin around the lumpectomy cavity to define the planning target volume for 3D conformal external beam accelerated partial breast irradiation[J].Med Dosim,2007,32(4):254-262.

[19]Vande BL,Vander UA,Ketelaars M,et al.Conventional,conformal,and intensity-modulated radiation therapy treatment,planning of external beam radiotherapy for cervical cancer:The impact of tumor regression[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(1):189-196.

[20]Sardi JE,Boixadera MA,Sardi JJ.Neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer:a new trend[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2005,17(1):43-47.

[21]孫曉梅,溫宏武,廖秦平,等.新輔助化療在宮頸癌治療中的應(yīng)用及療效觀察[J].中國(guó)婦科科臨床雜志,2008,9(3):166-167.

[22]Chen H,Liang C,Zhang L,et al.Clinical efficacy of modified preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced(stageⅠB2 toⅡB)cervical cancer:a randomized study[J].Gynecol Oncol,2008,110(3):308-315.

[23]Tabata T,Takeshima N,Nishida H,et al.A randomized study of primary bleomycin,vincristine,mitomycin and cisplation(BOMP)chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in stageⅢB andⅣA squamous cell carcinoma of the cervix[J].Anticancer Res,2003,23(3C):2885-2890.

[24]Plante M,Lau S,Brydon L,et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by vaginal radical trachelectomy in bulky stage IB1 cervical cancer:case report[J].Gynecol Oncol,2006,101(2):367-370.

[25]Eifel PJ,Winter K,Morris M,et al.Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer:An Update of Radiation Therapy Oncology Group Trial(RTOG)90-01[J].J Clin Oncol,2004,22(5):872-880.

[26]黃東寧,李桂生,黃海欣,等.早期高危宮頸癌術(shù)后同步放化療治療臨床分析[J].右江醫(yī)學(xué),2007,35(1):20-21.

[27]韓超,孔為民.單純放療與以順鉑為主的同步放化療治療子宮頸癌的臨床效果對(duì)比分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2007,42(11):723-726.