韓芳 綜述 孟令平 審校

肝脂肪變性嚴(yán)重危害人類健康, 可以進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎, 肝纖維化, 肝硬化, 甚至肝癌。肝纖維化作為其中一個(gè)重要環(huán)節(jié), 具有特殊意義, 因?yàn)楦卫w維化是一個(gè)可逆的病理過程。有報(bào)道提出脂肪變性與肝纖維化密切相關(guān)[1-5]。1H-MRS能無創(chuàng)地定量檢測肝內(nèi)脂肪含量, 有望為肝纖維化的病情進(jìn)展、臨床治療及療效評估提供重要的影像學(xué)指標(biāo)。

1 定量檢測肝內(nèi)脂肪含量的重要性及方法

1.1 肝纖維化與肝脂肪變性的關(guān)系

肝纖維化及慢性肝病仍然是危害人類健康的主要問題[6]。盡管國內(nèi)外對肝脂肪變性與肝纖維化的關(guān)系問題尚未達(dá)成一致, 但近來大部分學(xué)者[1,2,4,7]的研究得出結(jié)論: 肝脂肪變性與肝纖維化的嚴(yán)重程度反相關(guān)。Yamaguchi等[2]提出甘油三酯本身并無脂毒性, 相反, 在肥胖癥大鼠中, 甘油三酯的合成能緩沖游離脂肪酸的堆積, 從而保護(hù)肝細(xì)胞不受脂毒性損害。Adams等[4]提出隨著肝纖維化的進(jìn)展, 肝細(xì)胞脂肪變性與肝細(xì)胞氣球樣變都顯著減輕。Charlotte 等[5]研究表明, 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）從早期肝纖維化的沉積開始, 肝脂肪含量逐漸減低。Yoneda等[7]研究提出, NAFLD病人肝纖維化與慢性肝病的嚴(yán)重程度明顯正相關(guān), 而肝脂肪變性和壞死性炎癥不影響肝纖維化的嚴(yán)重程度。Yun等[1]對86名年輕男性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行研究, 顯示在慢性乙型肝炎患者中, 肝脂肪變性與胰島素抵抗有關(guān), 而與肝纖維化無關(guān)。

1.2 肝細(xì)胞脂肪變性的定性定量診斷方法

肝組織活檢、超聲、計(jì)算機(jī)體層攝影（computed tomography,CT）、核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)均可對肝細(xì)胞脂肪變性做出診斷。肝組織活檢是定性、定量診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn), 但其具有創(chuàng)傷性, 肝穿刺活檢相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)3%, 致死率達(dá)0.03%[8], 使重復(fù)檢查受到限制; 而且活檢取樣少,抽樣誤差較大, 難以反映整個(gè)肝臟的情況。超聲檢查被公認(rèn)為脂肪肝定性診斷的首選影像學(xué)方法, 但超聲檢查存在著操作依賴性強(qiáng)、客觀性差等不足, 而且, 病理活檢顯示脂肪變性的肝細(xì)胞＞30%的脂肪肝, 超聲診斷的陽性預(yù)測值僅為34.5%[9]。CT平掃可有效診斷脂肪肝, 但仍存在自身缺陷, 如對輕度脂肪肝敏感度低, 對人體具輻射性, 而且無法應(yīng)用于血鐵質(zhì)沉積的患者[10]。無論用超聲檢查還是CT平掃都無法將非酒精性脂肪性肝炎與單純性脂肪肝作出鑒別, 而且由于嚴(yán)重肝脂肪變性與肥胖, CT診斷晚期肝纖維化的敏感度顯著降低[11]。近來, 在體肝臟1H-MRS檢查技術(shù)提供了一種快速、安全、無創(chuàng)的定量評估肝臟脂肪浸潤程度的方法, 并與肝活組織檢查結(jié)果具有良好相關(guān)性。常用的MRI技術(shù)有單體素MR波譜、兩點(diǎn)Dixon技術(shù)（2PD）及三點(diǎn)IDEAL技術(shù)（3PI）。對于單體素MR波譜分析, 目前多采用激勵回波成像方法（STEAM）和點(diǎn)分辨自旋回波波譜（PRESS）序列。

2 1H-MRS的原理

化學(xué)位移現(xiàn)象是磁共振波譜成像的理論基礎(chǔ)?；瘜W(xué)位移是指: 兩個(gè)質(zhì)子MRI信號共振頻率的相對差值用靜磁場B0的百萬分之一來表示。如果將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的非選擇性射頻脈沖施加于脂水混合物, 兩種質(zhì)子都受到激發(fā), 但是水信號的進(jìn)動速度比脂信號大約快3.5ppm, 這種頻率差異表現(xiàn)為兩種不同的化學(xué)位移[12]。MRS利用磁共振原理和化學(xué)位移作用提供生化信息, 無創(chuàng)地對特定的原子核及其化合物進(jìn)行分析。利用化學(xué)位移作用, 可將含有同種原子核的不同化合物或?qū)⒒衔镏胁煌姆肿踊蛟诖殴舱褡V線軸上作出區(qū)分, 在不同的位置形成不同的峰值。肝臟MRS可測量的原子核主要有1H、31P、13C、19F和23Na。臨床應(yīng)用較多的為1H-MRS和31P-MRS。例如,31P-MRS 可以很容易將ATP的3個(gè)磷酸基團(tuán)鑒別, 而且對缺血性損傷敏感性高。1H-MRS是臨床應(yīng)用最為廣泛的MRS技術(shù)[13]。MRS描述波譜曲線的主要指標(biāo)有: 化學(xué)位移、波峰積分面積、峰值、半高寬等。峰下面積與特定頻率原子核的共振數(shù)目成正比, 反應(yīng)代謝物的濃度。因此, MRS可對肝臟的細(xì)胞能量代謝進(jìn)行定量分析[14]。1H-MRS測定肝臟脂肪含量的原理是根據(jù)在水和脂肪環(huán)境之間質(zhì)子共振頻率的不同, 以水共振波譜為準(zhǔn)測定脂肪共振波譜, 以CH2脂肪峰下面積相對于水峰下面積的百分比表示肝臟脂肪含量。正常人肝臟1H-MRS表現(xiàn)為譜線上高而尖的水峰, 較水峰矮且較寬的Lip峰,部分正常肝臟內(nèi)可見到Cho峰。嚴(yán)重肝纖維化的重癥肝炎MRS中Lip峰降低, 肝硬化MRS中脂質(zhì)的相對信號強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常肝臟[15]。單體素MR波譜分析, 包括兩種技術(shù): PRESS和STEAM技術(shù)。PRESS采用90°-180°-180°脈沖序列及長TE, 使長T1弛豫時(shí)間的物質(zhì)顯示更好; STEAM采用90°-90°-90°脈沖序列及短TE[16], 主要顯示短T1弛豫時(shí)間的物質(zhì), 這兩種方法都是應(yīng)用射頻, 配合梯度, 對感興趣區(qū)進(jìn)行激發(fā)。

3 1H-MRS定量檢測肝內(nèi)脂肪含量的臨床應(yīng)用

由于受呼吸運(yùn)動及腸道蠕動偽影的影響, MRS在腹部器官中的應(yīng)用滯后于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用。1H-MRS技術(shù)在肝臟中的臨床應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)得到肯定。與正常肝臟相比, 慢性肝炎的1H-MRS最重要的變化就是脂峰降低。Cho等[15]研究顯示隨著慢性肝炎的進(jìn)展, 即肝纖維化加重, 谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物(Glx) 、磷酸單酯(PME)、糖原和葡萄糖復(fù)合物(Glyu)與脂質(zhì)相比較而言, 都顯著增加。另外, 近年來一些新技術(shù), 如彌散加權(quán)磁共振成像及磁共振彈性成像也被提出用于臨床肝纖維化的檢測[6]。Machann等[17]用同、反相位脂肪選擇MRI序列評估健康者肝臟脂肪含量及空間分布, 并與1H-MRS定位興趣區(qū)所獲得的結(jié)果進(jìn)行比較, 其結(jié)果為兩種技術(shù)都足以對無肝病人群提供可靠的肝臟脂肪含量的定量評估。與常規(guī)MRI技術(shù)比較,1H-MRS敏感度較高, 尤其對肝臟少量脂肪浸潤, 有助于臨床代謝性干預(yù)。Yoshimitsu等[18]對58名經(jīng)肝活檢證實(shí)的脂肪肝患者進(jìn)行CT平掃和化學(xué)位移MRI（CSI）檢查, 以活組織檢查作為參考標(biāo)準(zhǔn), 顯示CT平掃和CSI對脂肪肝的評估都有幫助, 但在輕度脂肪變的區(qū)分上CSI則優(yōu)于CT。 Kim等[19]分別用單體素質(zhì)子磁共振波譜、兩點(diǎn)Dixon技術(shù)（2PD）及三點(diǎn)IDEAL技術(shù)（3PI）對28名消瘦及肥胖者定量檢測肝臟脂肪含量。研究顯示單體素質(zhì)子磁共振波譜所測脂肪含量的結(jié)果與2PD及3PI所測結(jié)果明顯相關(guān), 而且用MRI方法所測肝臟脂肪含量會隨著水-脂分離技術(shù)和序列的選擇不同而發(fā)生顯著變化。以往小樣本研究發(fā)現(xiàn), MRS與MRI對脂肪肝的定量診斷與組織學(xué)對肝脂肪含量的評估結(jié)果相關(guān)。但是MRS/MRI對脂肪肝分級的精確度尚未得到解決。McPherson等[20]對94例經(jīng)皮肝穿刺活檢證實(shí)的脂肪肝患者用MRS和MRI（Dixon IP/OP）測定肝內(nèi)脂肪含量, 并以活組織檢查結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)MRS/MRI和活組織檢查對肝脂肪變性百分率的評估顯著相關(guān)（r=0.88, P＜0.001）。所有技術(shù)對輕度脂肪肝及中重度脂肪肝的診斷精確度都很高。MRS和MRI能對肝病患者脂肪變性的嚴(yán)重程度進(jìn)行精確分級, 提示MRS有潛力成為肝纖維化分級的一個(gè)指標(biāo)。Borra等[21]用1.5T磁共振掃描儀對33名II型糖尿病患者（非酒精性脂肪性肝病的高危人群）做MRS和同相位、反相位肝臟成像, 顯示同相位、反相位成像所得脂肪指數(shù)與1H-MRS所得結(jié)果線性正相關(guān)（r=0.88,P＜0.001）。提示同相位和反相位成像可用于非酒精性脂肪性肝病患者對肝脂肪含量的快速評估。但同時(shí)也存在一些干擾因素, Westphalen等[22]研究顯示鐵的存在導(dǎo)致信號強(qiáng)度的改變, 因此限制了反相位成像用常規(guī)TE評估輕度脂肪變性的應(yīng)用; 同時(shí)發(fā)現(xiàn)在沒有鐵沉積的病人中, 反相位成像信號強(qiáng)度的丟失與肝脂肪變性比例有關(guān); 而在有鐵沉積的肝臟反相位成像的相關(guān)信號強(qiáng)度丟失則與組織病理學(xué)檢測的肝脂肪變性比例無關(guān)。

4 展望

目前, 肝組織活檢仍然是定量檢測肝內(nèi)脂肪含量的金標(biāo)準(zhǔn), 但由于有創(chuàng)性、取樣少、抽樣誤差大等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)診斷早、中期肝纖維化的能力有限[23]。雖然MRS仍存在一些問題,如成像速度慢、易產(chǎn)生呼吸偽影, 數(shù)據(jù)后處理復(fù)雜, 檢查費(fèi)用昂貴, 不同的MRI系統(tǒng)、采集參數(shù)和分析方法所得到的結(jié)果會有差異, 所得結(jié)論尚未得到臨床證實(shí),需要患者配合等[24]。但作為一種無創(chuàng)、安全、有效、定量檢測細(xì)胞內(nèi)部生化信息的技術(shù), MRS在定量診斷和評估脂肪肝嚴(yán)重性的應(yīng)用中有著廣闊的發(fā)展空間,并有望取代肝臟活檢成為肝纖維化分級的一個(gè)影像學(xué)指標(biāo)。

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