邢 潔 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

尿毒癥患者皮膚瘙癢癥發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展

邢 潔 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

尿毒癥 皮膚瘙癢癥 發(fā)病機(jī)制 治療

皮膚瘙癢是尿毒癥常見(jiàn)并發(fā)癥之一，最近一項(xiàng)針對(duì)18000例患者進(jìn)行的透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（DOPPS）發(fā)現(xiàn)，在成人尿毒癥患者中，42%～52%曾出現(xiàn)瘙癢癥狀[1］，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且還降低此類患者的生存率[2］。

1 尿毒癥瘙癢的臨床表現(xiàn)及評(píng)價(jià)方法

尿毒癥皮膚瘙癢主要表現(xiàn)為全身或局部不同程度的瘙癢，以額部、項(xiàng)背部和前臂手掌部為典型的發(fā)生部位，瘙癢呈陣發(fā)發(fā)作，持續(xù)時(shí)間不等，?？勺孕芯徑狻０滋旌鸵归g瘙癢程度無(wú)明顯差異，并且瘙癢程度與患者年齡、性別、所患腎臟病變類型無(wú)明顯相關(guān)[3］。但在夏季，由于皮膚對(duì)于瘙癢感的閾值降低，因此癥狀可能更為嚴(yán)重?；颊咂つw可以正常，也可以出現(xiàn)抓痕、血痂、色素沉著、濕疹和皮膚肥厚等繼發(fā)性損害。由于瘙癢是患者的主觀感覺(jué)，有明顯的個(gè)體差異。因此，目前最常用的評(píng)價(jià)瘙癢程度的方法是可視模擬評(píng)分法，即使用一條長(zhǎng)約10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩段分別為“0分”端和“10分”端，“0分”表示無(wú)癢，“10分”表示難以忍受的瘙癢，評(píng)測(cè)時(shí)將有刻度的一側(cè)背向患者，患者根據(jù)自己的感受，在0～10分之間標(biāo)出自己的瘙癢程度，0～2分為優(yōu)，3～5分為良，6～8分為中，＞8分為差。

2 尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制

2.1 皮膚水分含量減少 皮膚干燥是尿毒癥患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，原因可能為皮脂腺和汗腺的萎縮、外分泌功能障礙、皮膚角質(zhì)層pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等。研究表明[4］，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性。

2.2 血漿組胺水平升高 血漿中組胺水平的升高可能與瘙癢的發(fā)生有關(guān)。有研究顯示[5］，尿毒癥皮膚瘙癢患者血清中組胺水平較無(wú)皮膚瘙癢者有明顯增高，用5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑在一定程度上能起到抑制瘙癢的作用。但是患者皮膚瘙癢的嚴(yán)重程度與血漿中組胺水平的高低并無(wú)一定的關(guān)系，且血清中5-HT3在尿毒癥瘙癢發(fā)生過(guò)程中的作用仍未闡明。

2.3 皮膚中二價(jià)離子濃度增高 尿毒癥患者的皮膚表面存在高濃度的二價(jià)離子，包括鈣離子、磷酸根離子和鎂離子等。研究證實(shí)[6］，瘙癢與磷或鎂的濃度，特別是其離子產(chǎn)物之間呈顯著正相關(guān)。血鈣、磷和鈣磷乘積越高，瘙癢發(fā)生的頻率也越高、程度越重。有研究認(rèn)為[7］，鈣磷乘積＞70者比＜70者發(fā)生瘙癢的危險(xiǎn)性高6.63倍。但也有一些臨床研究認(rèn)為尿毒癥瘙癢與其血漿中二價(jià)離子濃度并無(wú)相關(guān)性[8］。

2.4 甲狀旁腺激素和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 甲狀旁腺切除術(shù)后的患者，皮膚瘙癢都明顯緩解或消失。有研究發(fā)現(xiàn)皮膚瘙癢和PTH水平相關(guān)，故推測(cè)繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)是皮膚瘙癢的一個(gè)原因。然而多數(shù)統(tǒng)計(jì)分析表明皮膚瘙癢和PTH無(wú)關(guān)，且在真皮內(nèi)注射PTH不能導(dǎo)致皮膚瘙癢的發(fā)生，免疫組化研究也未能在皮膚內(nèi)發(fā)現(xiàn)PTH的存在，所以其具體作用還不甚明確。

2.5 免疫炎癥學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，尿毒癥瘙癢的發(fā)生，是一種炎癥反應(yīng)。研究顯示[9］，這些瘙癢患者血清中的C反應(yīng)蛋白、IL-6、輔助T淋巴細(xì)胞等炎癥標(biāo)志物較無(wú)瘙癢者增加，而血漿白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較無(wú)瘙癢者低下，提示存在炎癥狀態(tài)。 應(yīng)用沙利度胺和他克莫司等來(lái)抑制免疫反應(yīng)進(jìn)行治療，可以明顯改善瘙癢癥狀[2,10］。

2.6 血中阿片樣物質(zhì)增加 阿片樣物質(zhì)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，是免疫系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)因子，它與皮膚瘙癢密切相關(guān)[7］。在人和動(dòng)物，提高血中內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)水平可引起瘙癢的發(fā)生，而使用阿片受體拮抗劑納美芬、納洛酮后，這種情況即有所好轉(zhuǎn)。另外，強(qiáng)啡肽（dynorphin）和/或腦啡呔血漿水平升高可導(dǎo)致透析患者頑固性瘙癢[11］。

2.7 周圍神經(jīng)病變 周圍神經(jīng)病變也是尿毒癥瘙癢的發(fā)病機(jī)制之一。合并皮膚瘙癢的尿毒癥患者中約63.8%患有周圍神經(jīng)病變，如深、淺感覺(jué)障礙、不寧腿綜合征、肌力減退等，明顯高于無(wú)瘙癢的患者。病理改變主要為周圍神經(jīng)軸突變性伴隨階段性脫髓鞘。臨床上常導(dǎo)致感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙。感覺(jué)障礙多呈對(duì)稱性手套襪子樣分布，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，可表現(xiàn)為難以形容的蟻?zhàn)吒?、深部發(fā)癢或刺痛感。其原因與尿毒癥代謝紊亂所致的中小分子毒性物質(zhì)潴留、電解質(zhì)異常、鋁中毒等有關(guān)[2］。

2.8 透析相關(guān)性瘙癢 透析開(kāi)始后尿毒癥瘙癢發(fā)生的頻率和程度均顯著增加，透析增加了患者與致瘙癢物質(zhì)的接觸，而使瘙癢發(fā)生的可能性大大提高?？梢鹬旅舴磻?yīng)的物質(zhì)包括用于消毒的碘、高錳酸鉀、穿刺針中含有的鎳、消毒防腐藥、環(huán)氧樹(shù)脂、賽璐玢（膠粘劑、橡皮膏）、福爾馬林、環(huán)氧乙烷及甲醛等。透析期間補(bǔ)體激活的產(chǎn)物（C3a、C4a、C5a）可導(dǎo)致柱狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺。不同類型的透析膜可引起不同程度的補(bǔ)體激活，但是不會(huì)改變血漿組胺的水平。此外，尿毒癥瘙癢的發(fā)生還與蛋白質(zhì)衍生物、貧血等有關(guān)。

3 尿毒癥皮膚瘙癢的治療

由于尿毒癥性瘙癢由多種因素引起，確切的病因尚不十分明了，雖有多種治療方法，但療效均有待提高。

3.1 局部外用藥物 皮膚潤(rùn)滑劑（不含香水及其他添加劑為佳）可以提高角質(zhì)層的水合作用。若單純潤(rùn)滑劑作用不明顯的話，可試用其他制劑，如月見(jiàn)草油（富含γ-亞麻酸等必需脂肪酸）、魚(yú)油、橄欖油、紅花油、含聚乙二醇單十二醚的沐浴油以及含天然酸和內(nèi)大麻素的乳膏等。

辣椒辣素是一種從紅辣椒中提取出的自然生物堿，辣椒辣素通過(guò)消耗來(lái)自C型感覺(jué)神經(jīng)末梢的P物質(zhì)蓄積來(lái)緩解瘙癢。中重度瘙癢的患者每天4次局部應(yīng)用0.025%辣椒辣素乳膏，癥狀可得到明顯緩解。辣椒辣素在局部治療中雖然作用明顯，但它并不適用于大范圍及全身的瘙癢癥狀，且由于費(fèi)用原因，辣椒辣素未能得到廣泛應(yīng)用。

最近，Young等[12］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，1%丙嗎卡因洗液可明顯緩解慢性腎臟病患者的瘙癢癥狀。這預(yù)示著丙嗎卡因作為一種安全、方便、有效的局部止癢藥，未來(lái)可廣泛用于尿毒癥瘙癢患者。

3.2 物理治療 紫外線B（UVB）治療皮膚瘙癢在大多數(shù)情況下是有效的。1975年，Saltzer等首先報(bào)道使用UVB（波長(zhǎng)280～315nm）照射成功治療瘙癢癥患者。最近Ada等[13］的研究表明，經(jīng)過(guò)每周3次長(zhǎng)時(shí)間的UVB照射可以顯著緩解尿毒癥瘙癢。UVB緩解瘙癢的確切機(jī)制尚不清楚，可能與抑制淋巴細(xì)胞活性，減少淋巴因子生成有關(guān)。而使用UVA雖然比較安全，但并不能提高療效，此類治療的抗瘙癢機(jī)制并不十分清楚。UV照射尚有潛在的致癌作用，須加以注意。另外，桑拿浴刺激汗腺對(duì)抑制瘙癢有一定作用，這也許是由于排出了假定的致瘙癢物質(zhì)和濕化皮膚所致，但要考慮不可計(jì)量的非顯性水分丟失的問(wèn)題。皮膚干燥也是瘙癢的原因之一，沐浴時(shí)應(yīng)盡量不用香皂，以免皮膚過(guò)于干燥，或在沐浴后全身涂抹保濕乳劑或霜?jiǎng)?/p>

3.3 系統(tǒng)治療

3.3.1 充分透析 透析患者的瘙癢發(fā)生率更高，但增加有效的透析可以改善瘙癢癥狀。Duque MI等[10］研究表明，瘙癢的發(fā)生與Kt/V值呈負(fù)相關(guān)，提高患者的Kt/V可以有效緩解瘙癢。低鎂透析液（0.4mEq/L）對(duì)改善尿毒癥瘙癢的癥狀有益，但尚未完全證實(shí)。低鈣透析液（≤2.5mEq/L）可以有效地改善瘙癢癥狀[14］。尿毒癥患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物的潴留導(dǎo)致其瘙癢的發(fā)生是公認(rèn)的，因此，充分透析是減輕尿毒癥瘙癢的有效措施。

3.3.2 加巴噴丁（gabapentin） 加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸類似物，具有抗驚厥作用。每次透析后給予患者100～300 mg（起始劑量100mg）的加巴噴丁，可有效減輕CKD患者的瘙癢癥狀[15-16］。Gunal等[17］進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)共觀察了25例皮膚瘙癢的血透患者，隨機(jī)分為加巴噴丁、安慰劑序貫治療組或安慰劑、加巴噴丁序貫治療組，療程4周，每周3次口服，結(jié)果表明經(jīng)加巴噴丁治療后，皮膚瘙癢患者的VAS指數(shù)從8.4降至1.2，而安慰劑組的積分僅降至7.6，兩者有顯著差異，且無(wú)患者因加巴噴丁的不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。其總的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)毒性方面，包括頭暈、嗜睡和昏迷等，有時(shí)也有疲勞和惡心等副作用。

3.3.3 阿片受體拮抗藥 現(xiàn)在認(rèn)為內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)與尿毒癥瘙癢的發(fā)生有關(guān)。PeerGary等[18］對(duì)15例皮膚瘙癢的血透進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，每天口服阿片受體拮抗劑納曲酮50mg，為期7天。結(jié)果表明患者皮膚瘙癢的VAS積分明顯下降，而無(wú)明顯不良反應(yīng)。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)合并皮膚瘙癢患者的內(nèi)啡肽濃度和無(wú)皮膚瘙癢者相同，但是組胺濃度卻明顯高于后者，可能為納曲酮緩解皮膚瘙癢的機(jī)制。但也有作者持有不同看法，ChristianePM等[19］使用納曲酮對(duì)23例尿毒癥瘙癢患者為期4周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的治療研究，結(jié)果表明納曲酮與安

慰劑治療結(jié)果無(wú)明顯差異。

3.3.4 抗組胺藥和5-HT3受體拮抗劑 抗組胺藥物是臨床上常用的控制皮膚瘙癢藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是療效不盡人意，而且到目前為止缺乏足夠的臨床證據(jù)。Weisshaar等[20］報(bào)道5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊、昂丹司瓊、抗組胺藥西替利嗪對(duì)透析患者的瘙癢無(wú)明顯療效。Murphy等[21］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明昂丹司瓊的療效不優(yōu)于安慰劑。但最近 Layegh等[22］的研究表明，另一種選擇性5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊可以減輕尿毒癥瘙癢癥狀。

另外，口服活性炭（6g/d）、白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）[23］和精神藥物（如氯硝西泮）等[24］對(duì)患者瘙癢癥狀的改善也有促進(jìn)作用。多項(xiàng)研究表明，血液透析聯(lián)合血液灌流可有效緩解頑固性尿毒癥瘙癢[25］。此外，攝取富含Ω-3脂肪酸的食物對(duì)改善患者的瘙癢癥狀有一定幫助[26］。對(duì)于某些患者，控制血清鈣離子，降低磷酸根離子和控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)也可以改善瘙癢癥狀[27］。

3.4 中醫(yī)藥治療 皮膚瘙癢屬于中醫(yī)“風(fēng)瘙癢”、“癢風(fēng)”等范疇[28］。王彤等[29］認(rèn)為，“慢性腎衰竭之癢與虛、瘀、風(fēng)、毒密切相關(guān)?！蹦蚨景Y患者皮膚瘙癢乃本虛標(biāo)實(shí)之癥，長(zhǎng)期血液透析使患者氣血俱虛，營(yíng)血亦虧，血行郁滯，氣血津液失于疏布，肌膚失養(yǎng)，風(fēng)邪內(nèi)生，風(fēng)性“主動(dòng)”，致皮膚表現(xiàn)為瘙癢無(wú)度。脾腎虧虛，氣化無(wú)權(quán)，下焦決瀆不利，水濁不能外排，濁毒逗留皮膚可引起干燥、粗糙、脫屑、瘙癢。因此總的治療原則為在治療尿毒癥本病益氣活血泄?jié)崂麧窕A(chǔ)上加用養(yǎng)血潤(rùn)燥、活血化瘀、祛風(fēng)利濕、清熱涼血解毒止癢之劑，并配合外治法，可收到較好的療效。

中藥藥浴，亦稱水療，有著悠久的歷史，早在西漢《五十二病方》中就有記載。因其療效確切，簡(jiǎn)單易行，倍受后世醫(yī)家所推崇。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為[30］，中藥藥浴可以：①清潔和濕潤(rùn)皮膚；②藥浴時(shí)促使汗腺活動(dòng)增加，汗液分泌增多，部分汗腺、皮脂腺的功能得以恢復(fù)；③汗液排泄帶走部分積蓄在皮膚的尿毒素和鈣磷沉積物；④中醫(yī)認(rèn)為，“癢自風(fēng)來(lái)”，尿毒癥皮膚瘙癢以血虛生風(fēng)為本，瘀血尿毒郁于腠理、營(yíng)衛(wèi)受阻為標(biāo)，中藥藥浴通過(guò)藥物的皮膚滲透、交換以及熏蒸過(guò)程中對(duì)穴位、經(jīng)絡(luò)的刺激作用而達(dá)到治療目的。另外，也可選用一些具有止癢作用的中藥治療各種瘙癢癥。

中藥灌腸，常選用大黃、牡蠣、蒲公英、黃柏等組方辨證加減，灌腸液直接作用于結(jié)腸，起到通腑降濁，加強(qiáng)血中毒素從腸道排除而達(dá)到止癢的目的。

針灸方法簡(jiǎn)單、安全，通過(guò)對(duì)一定的腧穴進(jìn)行刺激，產(chǎn)生調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、防治疾病的作用。臨床上常取足三里、曲池、血海、三陰交、膈俞、百蟲(chóng)窩,共奏疏風(fēng)清熱，養(yǎng)血祛風(fēng)，潤(rùn)燥止癢之功。在傳統(tǒng)針灸的基礎(chǔ)上加用電針刺激或配合穴位注射效佳。

尿毒癥瘙癢由多因素引起，其治療方法雖然多種多樣，但療效都不盡如人意。腎移植后患者的皮膚瘙癢可消失，而充分透析的效果遠(yuǎn)不如腎移植，由此也說(shuō)明單用尿毒癥毒素不足以解釋尿毒癥患者皮膚瘙癢的病因。除了腎移植以外，其它尿毒癥瘙癢治療方法的療效大致相近。因此尿毒癥皮膚瘙癢的治療要根據(jù)每個(gè)患者可能存在的具體病因有針對(duì)性的治療。

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2010-06-18