沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫(yī)院 慈溪 315315

酪氨酸激酶抑制劑臨床應(yīng)用

沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫(yī)院 慈溪 315315

表皮生長(zhǎng)因子受體 靶向治療 酪氨酸激酶抑制劑 非小細(xì)胞肺癌

新世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)過(guò)渡到循證醫(yī)學(xué)，并通過(guò)診療規(guī)范化和個(gè)體化而較大幅度地提高治愈率。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進(jìn)展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應(yīng)用也得到了發(fā)展，這樣的治療方法稱(chēng)為“靶向治療”。在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，專(zhuān)家們多次提到靶向治療是腫瘤治療新的里程碑，而且正是靶向治療研究將我國(guó)臨床腫瘤學(xué)家推向國(guó)際多中心臨床研究的前沿。分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)構(gòu)或功能性分子作為靶點(diǎn),與相應(yīng)配體或抗體結(jié)合,直接阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展,與傳統(tǒng)化療相比,具有非細(xì)胞毒性和靶向性[1]。一些化療抗拒、難治性晚期腫瘤仍能獲得良好的療效。目前，這些生物制劑（特羅凱、多吉美、易瑞沙、索坦）應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的研究正在進(jìn)行。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，其中某些藥物單獨(dú)應(yīng)用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類(lèi)藥物通常只有10%～20%可以達(dá)到這樣的效果）。這無(wú)疑將成為我國(guó)靶向治療臨床研究和應(yīng)用的新起點(diǎn)。

1 酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種受體酪氨酸激酶，能夠介導(dǎo)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi)，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。因此，選擇性抑制EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以達(dá)到治療腫瘤的目的已成為近年來(lái)腫瘤治療的熱點(diǎn)。目前，以EGFR為治療靶點(diǎn)的藥物主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是阻斷EGFR結(jié)合位點(diǎn)的單克隆抗體類(lèi)藥物；另一類(lèi)是以抑制EGFR的酪氨酸激酶活性為途徑的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

2 酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用

2.1 易瑞沙 吉非替尼（gefitinib, ZD1839, 商品名：易瑞沙），是阿斯利康（Astra-Zeneca）公司開(kāi)發(fā)的全新抗腫瘤藥物，于2003年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。吉非替尼是相對(duì)低分子質(zhì)量的合成苯胺喹唑啉類(lèi)化合物，作為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（tyrosine kise）抑制劑，主要是在體內(nèi)與三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)與EGFR結(jié)合來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤活性，列為非小細(xì)胞肺癌（non-smal1 cell lung cancer，NSCLC）的三線用藥。

吉非替尼于2003年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌，并于2005年3月在中國(guó)獲準(zhǔn)上市。Chang等對(duì)235例吉非替尼治療的亞洲非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示，吉非替尼是一種耐受性良好的口服酪氨酸酶抑制劑，不像其它化療藥物那樣導(dǎo)致骨髓抑制，神經(jīng)病變和明顯脫發(fā)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，在亞洲人群中不良反應(yīng)輕微，除皮疹、腹瀉外，未發(fā)現(xiàn)其它嚴(yán)重反應(yīng)[2]。臨床應(yīng)用調(diào)查顯示[3]，僅有部分非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼敏感，對(duì)該藥敏感的患者具有共同的臨床特征：女性，非吸煙者，腺癌,東亞人群。因此，研究非小細(xì)胞肺癌患者不同反應(yīng)性的機(jī)制，從中篩選出最適治療人群進(jìn)行針對(duì)性的治療具有重要臨床意義。

2.2 特羅凱 特羅凱是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種進(jìn)展性及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物，它是人類(lèi)腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平的生長(zhǎng)因子及其受體。

厄羅替尼（特羅凱）可有效治療晚期非小細(xì)胞肺癌，包括延長(zhǎng)患者生命，改善生活質(zhì)量，延遲臨床癥狀的進(jìn)展。一項(xiàng)多中心、單組、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，53%患者生活質(zhì)量得到改善，45%患者癥狀有所緩解，治療后，氣短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且癥狀的改善在短期內(nèi)即可見(jiàn)效[4]。晚期NSCLC、生活狀況評(píng)分為2分的患者生存率更低。因藥物毒副作用的關(guān)系，單藥或聯(lián)合用藥化療收效甚微。靶向藥物治療如EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為治療藥物因其耐受性較好而可獲得一定益處。對(duì)先前未行化療的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[5]：總體疾病控制率43%，其中完全緩解率1%，部分緩解率7%，病情控制率35%。1年生存率為22%，中位生存期5.0個(gè)月。如果將EGFR作為入組患者的參考指標(biāo)之一，則治療效果將更鼓舞人心。

與安慰劑組比較，口服厄羅替尼150 mg/d可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存期，改善生活質(zhì)量。應(yīng)用一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進(jìn)展的患者，可聯(lián)合另一種酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用厄羅替尼后部分有效/病情穩(wěn)定的患者應(yīng)用吉非替尼可取得較好效果，反之，應(yīng)用厄羅替尼后病情進(jìn)展的患者不推薦使用吉非替尼。然而，對(duì)于吉非替尼無(wú)效的、EGFR基因沒(méi)有突變的晚期NSCLC患者，仍可選用厄羅替尼治療。

厄羅替尼能夠顯著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST試驗(yàn)東南亞洲亞組結(jié)果表明，54%的患者至少有一項(xiàng)副反應(yīng)發(fā)生[6]。藥疹的出現(xiàn)為劑量依賴性模式，發(fā)生率為83%，其中9%為3/4度，從而需要減少藥物劑量。嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率為3%，最常見(jiàn)的是胃腸道功能紊亂。其它常見(jiàn)為呼吸道反應(yīng)，如間質(zhì)性肺纖維化和肺炎，中性粒細(xì)胞減少，貧血和乏力，腹瀉少見(jiàn)?；仡櫺苑治?255例Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者口服厄羅替尼150 mg/d，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)。結(jié)果表明，出現(xiàn)藥疹患者病情控制率為56.6%，顯著高于無(wú)藥疹者的35.48%（P<0.01）。中位病變進(jìn)展時(shí)間3.8個(gè)月，無(wú)藥疹者僅2.3個(gè)月；總體生存率6.5個(gè)月，無(wú)藥疹者僅2.3個(gè)月。因此，皮膚藥疹的出現(xiàn)可能是判斷厄羅替尼療效的一個(gè)輔助指標(biāo)。同時(shí)，與厄羅替尼相比，吉非替尼皮膚藥疹較輕，可能與厄羅替尼劑量及生物活性有關(guān)。進(jìn)一步研究表明，NSCLC患者EGFR內(nèi)含子1含有長(zhǎng)CA核酸重復(fù)序列者，厄羅替尼治療的皮膚反應(yīng)較輕。

2.3 索 坦 對(duì)312例癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移或?qū)谆撬嵋榴R替尼耐受胃腸道間質(zhì)瘤患者的研究中[7]，在腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面索坦顯著優(yōu)于安慰劑，其中索坦組TTP為27.3周，安慰劑組TTP為6.4周；索坦組PFS為24.1周，安慰劑組PFS為6.0周。說(shuō)明索坦能延緩胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的生長(zhǎng)速度。對(duì)750例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)顯示，索坦更能有效阻止疾病進(jìn)展，并能縮小腎細(xì)胞腫瘤的尺寸，治療效果優(yōu)于干擾素（免疫療法）[8]。索坦組患者中位PFS達(dá)到11個(gè)月，而a-干擾素治療組的中位PFS只有5個(gè)月；索坦的客觀緩解率（ORR）是干擾素的5倍（28%vs5%）。索坦的總體耐受性好，中斷治療率低于干擾素。另外，對(duì)其他Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用過(guò)索坦的患者隨訪數(shù)據(jù)顯示，患者的總生存時(shí)間已延長(zhǎng)至20個(gè)月，大大超過(guò)預(yù)期時(shí)間。

2.4 格列衛(wèi) 伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）可精準(zhǔn)地鎖定癌細(xì)胞酪氨酸激酶的異?；顒?dòng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。全球多中心研究結(jié)果顯示，在超過(guò)5年的隨訪中，伊馬替尼治療晚期GIST的臨床獲益率高達(dá)84%，患者中位生存期長(zhǎng)達(dá)57個(gè)月。但在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性GIST患者中還應(yīng)明確以下問(wèn)題：①起效時(shí)間，伊馬替尼治療GIST的中位起效時(shí)間是3個(gè)月，因此不要過(guò)早判斷其治療失??；②疾病穩(wěn)定（SD）；SD患者的生存獲益與部分緩解患者相似，因此SD也是伊馬替尼治療有效的體現(xiàn)；③伊馬替尼400mg/d治療后病情進(jìn)展，根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦意見(jiàn)，應(yīng)增加劑量到800mg/d，其中近1/3的患者可能再次獲益；④對(duì)于外顯子9突變的GIST患者，NCCN指南推薦：可以考慮以800mg/d為起始劑量；⑤積極處理不良反應(yīng)，避免因此中斷治療，否則可能造成腫瘤靶點(diǎn)的間歇性抑制而加速疾病進(jìn)展。

伊馬替尼輔助治療預(yù)防GIST術(shù)后復(fù)發(fā)，其效果極佳。GIST患者術(shù)后2～3年的復(fù)發(fā)率為40%，5年時(shí)可高達(dá)90%。因此，輔助治療預(yù)防GIST術(shù)后復(fù)發(fā)非常重要。2005年我們牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，51例病灶完全切除患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療1年，隨訪1年后患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)96%[9]。隨后，由美國(guó)腫瘤外科學(xué)會(huì)協(xié)作組（ACOSOG）進(jìn)行的ACOSOG Z9001試驗(yàn)，納入644例GIST患者，術(shù)后接受伊馬替尼治療1年，隨訪1年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)97%，而安慰劑組為83%[10]。據(jù)此，2007年NCCN指南推薦：GIST患者至少需接受伊馬替尼輔助治療1年，而高危患者的治療時(shí)間還應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。

當(dāng)然，還必須對(duì)哪些患者確實(shí)需要伊馬替尼的輔助治療，以及輔助治療最佳時(shí)間做進(jìn)一步的肯定。目前，國(guó)際上正在進(jìn)行的EORTC、62004和SSGXVⅢ試驗(yàn)將為臨床提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，GIST術(shù)后患者接受伊馬替尼輔助治療時(shí)，必須綜合考慮腫瘤大小、病理核分裂象、原發(fā)腫瘤部位、術(shù)中所見(jiàn)惡性浸潤(rùn)程度及突變類(lèi)型等因素，而且輔助治療至少持續(xù)2年。

2.5 多吉美 索拉非尼（商品名：多吉美）是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGRF -2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGRF-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。由此可見(jiàn)，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過(guò)抑制RAF／MEK／ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，它又可通過(guò)抑制VEGRF和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

多吉美已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型）和肝癌晚期的治療。此外，目前世界各地有近50項(xiàng)應(yīng)用多吉美治療其他多種癌癥的各類(lèi)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

多吉美治療腎癌在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，905例Motzer評(píng)分為中低度、過(guò)去8個(gè)月內(nèi)經(jīng)1次系統(tǒng)抗癌治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌患者隨機(jī)分組，451例接受索拉非尼治療，452例進(jìn)入安慰劑組[12-14]。中期分析時(shí)已有222例患者死亡，兩組的客觀有效率分別為10%和2%，索拉非尼組有1例完全緩解（CR）。另外，兩組分別有74%和53%的患者腫瘤保持穩(wěn)定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組的疾病無(wú)進(jìn)展生存期較安慰劑組延長(zhǎng)了一倍，分別為5.8和2.8個(gè)月（P=0.00001），且患者的生活質(zhì)量顯著改善。由于多吉美組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于安慰劑組，因此中期分析后允許安慰劑組進(jìn)展的患者交叉到多吉美組。

進(jìn)一步分析表明，不同亞組的患者都從多吉美的治療中獲得了益處，包括年齡大于或小于65歲，Motzer評(píng)分中或低度，既往用過(guò)或未用過(guò)IL-2、有或無(wú)肝轉(zhuǎn)移、無(wú)病生存期大于或小于1.5年[15]。美國(guó)FDA正是基于這一Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果于2005年12月20日快速批準(zhǔn)多吉美作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物。

應(yīng)用多吉美索拉非尼單藥治療137例肝細(xì)胞癌患者，sorafenib組43%的患者病情穩(wěn)定至少4個(gè)月，還有9%的患者腫瘤縮小，中位無(wú)進(jìn)展生存期123天，總生存期為280天，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為129天[16]。2006年6月13日，多吉美用于治療轉(zhuǎn)移性肝癌又獲得美國(guó)FDA快速審批資格，目前用于肝癌治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 酪氨酸酶抑制劑的發(fā)展

過(guò)去幾十年的研究，已對(duì)酪氨酸酶抑制物的作用機(jī)制、酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)及其影響因素有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，并合成了大量有價(jià)值的抑制劑。

鑒于單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑容易導(dǎo)致耐藥，目前，酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)方向已由針對(duì)單一靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行作用。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展和從細(xì)胞受體與增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入, 人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路相互交錯(cuò)，單靶點(diǎn)抑制劑已經(jīng)難以達(dá)到理想的阻斷腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的通路，多靶點(diǎn)抑制劑成為一個(gè)新的研究趨勢(shì)，比如，現(xiàn)在發(fā)展比較迅速的“多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑”的研究就非?；馃?。

EGFR是目前研究最多的分子靶點(diǎn)。許多腫瘤細(xì)胞有EGFR的表達(dá)或高表達(dá)，其往往預(yù)示侵襲性高、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良。EGFR與EGF結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。研究表明，HCC中存在EGFR的高表達(dá)，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。因此EGFR可能成為HCC治療的靶點(diǎn)。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，近年實(shí)驗(yàn)研究表明，將吉非替尼作用于肝癌細(xì)胞，可阻止其生長(zhǎng)，還能阻止基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的轉(zhuǎn)移。厄洛替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，體內(nèi)外資料均表明其能選擇性抑制EGF介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖，具有顯著的抑瘤活性。近期進(jìn)行的臨床Ⅱ期試驗(yàn)初步結(jié)果表明，厄洛替尼對(duì)部分HCC患者有一定療效。其他分子靶向藥物如厄洛替尼、吉非替尼、依維莫司等治療HCC的Ⅱ期臨床研究也取得初步療效。此外，一些新的分子靶向治療藥物即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。相信隨著臨床研究的深入，分子靶向治療有望進(jìn)一步提高療效，為癌癥患者帶來(lái)新的希望。

［1］Abou GK, Schwartz L, Ricci S, et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular car cinoma［J］.J Clin Oncol , 2006, 24 （26）:4293.

［2］Eisen T, Ahmad T, Flaherty KT, et al.Sorafenib in advanced melanoma:a phase II ran domised discontinuation t rial analysis［J］.Br J Cancer ,2006 ,95 （5）:581.

［3］Gatzermeler U, Blumenschein G, Fosella F, et a1.Phase Ⅱ trial of single agent sorafenib in patient swith advanced non small cell lung carcinoma［J］.J Clin Oncol，2006，24 （Supp1）: 7002.

［4］孫燕, 趙平.臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展［M］.北京:協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2005：466.

［5］Therasse P, Arbuck SG, EisenhauerI EA, et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.Eurpean Organization fro Research and Treatment of Cancer,National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst, 2000, 92（3）:205-216.

［6］Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 random-dised clinical trails［J］.BMJ, 1995,311:899-909.

［7］Bunn PA.Treatment of Advanced non-small cell lung cancerwith two drug combinations［J］.J Clin Oncol, 2002,20（17）:3565-3567.

［8］Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al.Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase ［J］.Science,2000, 289（5486）:1938-1942.

［9］Deininger M W, Vieira S A， Parada Y, et al.Direct relation betweenBcr-Abl Tyrosine kinase activity and cyclinD expression in lymphoblasts［J］.Cancer Res, 2001, 61（21）:8005-8013.

［10］Motzer RJ, Hut son TE , Tomczak P , et al.Overall survival and updated result s for sunitinib compared wit h interferon alfa in patient s wit h metastatic renal cell carcinoma ［J］.J Clin Oncol，2009, 27 （22）:3584-3590.

［11］Fang G, Kim C N, Perkins C L, et al.CGP57148B（STI-571）induces differentiation and apoptosis and sensitizes Bcr-Abl positive human leukemia cells to apoptosis due to antileukemic drugs［J］.Blood, 2000, 96 （6）:2246-2253.

［12］Masayuki O, Souichi A, Tsuyoshi I, et al.A novel mechanism for imatinib mesylate-induced cell death of BCR-ABL-positive human leukemic cells:caspase-inde- pendent, necrosis-like programmed cell death mediated by serine protease activity［J］.Blood, 2004, 103（6）:2299-2307.

［13］徐建芳, 周彩存, 李?lèi)?ài)武.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.中華腫瘤雜志, 2007, 29（12）:938-940.

［14］Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first time therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial［J］.Clin Oncol, 1997, 15（6）:2403-2413.

［15］管忠震, 張力, 李龍蕓, 等.吉非替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌在中國(guó)的臨床研究［J］.癌癥, 2005,24（8）:980-984.

［16］吳一龍, 楊衿記, 林嘉穎, 等.吉非替尼靶向晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2007, 30（2）：98-102.

2010-06-23