禚銀玲 郭其森

1.晚期NSCLC一線治療

1.1 化療 日本學(xué)者等［1］比較多西他賽(D)+順鉑(P)聯(lián)合方案周療與多西他賽(D)單藥三周方案治療老年NSCLC患者的Ⅲ期隨機試驗:JCOG0803/WJOG4307L。研究納入380例患者，隨機給予 DP(D:20 mg/m2，P:20mg/m2，第1，8，15天，每4周為1個周期)或 D單藥(60mg/m2，第1天，每3周為1個周期)治療。主要終點為總生存(OS)期。DP組與D組患者的無進展生存期(PFS)無差異(4.4m vs 4.7m，HR=1.183，P=0.824)，兩者的中位生存期(MST)無明顯差異(13.3m vs 14.8m，HR=0.924，P=0.3036)。終期分析預(yù)測DP組療效優(yōu)于D組的可能性為0.924%，因而提前結(jié)束試驗。主要3～4級毒性分別為(D組對DP組):粒細胞減少癥(89%vs 10%)、貧血(4%vs 16%)、厭食(2%vs 11%)、發(fā)熱性粒細胞減少癥(15%vs 0)。D組在3個周期化療后，癌癥治療功能評價量表(FACT-L)癥狀評分改善的患者比例顯著高于DP組。研究顯示，兩組的PFS及OS均無顯著差異，兩組毒性均可耐受，順鉑聯(lián)合多西他賽周療的一線化療方案并未使老年晚期NSCLC患者獲益。

1.2 化療VS靶向治療

1.2.1 托馬斯(Thomas)等［2］報告的Ⅱ期INNOVATIONS臨床試驗比較了厄洛替尼+貝伐珠單抗(EB)方案與順鉑+吉西他濱+貝伐珠單抗(PGB)治療晚期NSCLC的療效。該試驗共納入224例患者，并將其隨機分入EB組(111例)或PGB組(113例)，主要終點指標(biāo)為PFS期。結(jié)果顯示，PGB組有效率(33.6%vs 12.6%，P＜0.0001)和 PFS期(7.7m vs 3.5m，P=0.0006)均顯著優(yōu)于EB組，且OS期較EB組存在有利趨勢(16.3m vs 12.6m，P=0.0697)。該研究又對161例患者進行了EGFR檢測，其中32例(29%)患者存在EGFR突變。結(jié)果顯示，對于EGFR野生型患者，PGB組的PFS和OS優(yōu)于EB組(8.4m vs 3.4m，P=0.0010，10.3m vs 18.0m，P=0.03);而對于EGFR突變者，PGB組或EB組的PFS和OS均無差異(4.4m vs 5.7m，P=0.87，17.0m vs 10.0m，P=0.057)。研究顯示，對未經(jīng)選擇的NSCLC患者，一線治療選擇靶向藥物不是合理的治療策略，此項研究不支持EGFRTKI與抗VEGF的聯(lián)合應(yīng)用。

1.2.2 Inoue等［3］報告了吉非替尼對比卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期NSCLC的III期臨床試驗(NEJ002)更新的生存結(jié)果。研究納入228例患者，并將其隨機分入吉非替尼組(114例)或紫杉醇+卡鉑組(CP)(114例)，主要終點指標(biāo)為PFS期。更新后的吉非替尼組中位OS為27.7個月，2年生存率為57.9%，CP化療組中位OS為26.6個月，2年生存率為53.7%(HR=0.887，P=0.483)，亞組分析沒有顯示兩組OS有顯著性差異。可能是因為CP化療組極高比例的患者交叉接受吉非替尼治療(98%)的緣故。吉非替尼組19外顯子缺失與21外顯子L858R點突變患者的OS相似(28.9個月vs28.0個月)。本實驗表明，對EGFR突變陽性的患者，應(yīng)用EGFR-TKI可獲得更好的RR，PFS和QoL，OS獲益未得到證實。

1.2.3 西班牙肺癌小組的羅塞利(Rosell)等［4］在本次大會上報告了EURTAC研究的初步結(jié)果。該隨機對照研究在高加索人群中比較了厄洛替尼和含鉑化療方案治療EGFR突變型晚期NSCLC的療效。研究共篩選了1227例患者，其中174例有EGFR突變，將這些患者隨機分入厄洛替尼組或化療組，研究主要終點為PFS期。結(jié)果顯示，厄洛替尼組RR(54.5%vs 10.5%，P＜0.0001)與患者 PFS期(9.7m vs 5.2m，P＜0.0001)均顯著優(yōu)于化療組;但化療組與厄洛替尼組mPFS無顯著差異(18.8m vs 22.9m，HR=0.80，P=0.42)(化療組中59例患者發(fā)生PFS事件，其中51例接受二線治療(接受EGFR-TKI治療的有49例)。研究證實厄洛替尼的PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，一線治療能為EGFR突變陽性患者帶來明顯獲益，總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。EURTAC研究的中期分析已達到主要終點指標(biāo)，故此研究提前結(jié)束。

1.2.4 周彩存等［5］報告的OPTIMAL研究進一步分析了TKI的有效率和患者生活質(zhì)量。此研究納入EGFR突變的晚期NSCLC患者，將其隨機分至厄洛替尼組(E)或吉西他濱+卡鉑組(GC)。結(jié)果顯示，E組mPFS期較GC組顯著延長(13.7個月vs4.6個月，P＜0.0001)。與GC組相比，E組獲得臨床相關(guān)的生活質(zhì)量改善，各項評分比較如下:FACT-L評分:73%vs29.6%(OR=6.9，P ＜0.0001)，LCSS評分:75.7%vs 31.5%(OR=6.77，P ＜0.0001)，TOI評分:71.6%vs 24.1%(OR=7.99，P＜0.0001)。研究表明，相對于化療，晚期非小細胞癌EGFR突變患者一線使用厄洛替尼治療明顯延長PFS，可明顯改善EGFR突變患者的生活質(zhì)量。

2.維持治療

2.1 西班牙學(xué)者帕斯阿雷斯(Paz-Ares)等［6］報告了一項安慰劑對照、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗(PARAMOUNT)的結(jié)果。共有939例患者在誘導(dǎo)期接受了4個周期培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)化療(第1天，每21天為1個周期)。在誘導(dǎo)期無疾病進展的患者隨機接受培美曲塞維持化療(500mg/m2，第1天，每21天為1個周期)+最佳支持治療(BSC)或安慰劑+BSC，直至疾病進展，兩組患者分別為359例與180例，兩組患者臨床特征均衡。主要終點為PFS。研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)期治療有效率為45%。培美曲塞維持治療HR降低了36%(P=0.00025)。維持治療組較安慰劑組mPFS明顯延長(3.9m vs 2.6m，P=0.0002)。疾病控制率(DCR)亦明顯提高(71.8%vs59.6%)。維持治療組藥物相關(guān)性嚴重不良事件發(fā)生率為8.9%，符合3～4級實驗室常見毒性標(biāo)準(zhǔn)的不良事件發(fā)生率為9.2%;安慰劑組分別為2.8%和0.6%(P≤0.05)。PARAMOUNT研究達到了其主要終點。晚期非鱗癌NSCLC患者一線培美曲塞+順鉑化療后繼續(xù)應(yīng)用培美曲塞維持化療顯著地延長了PFS期，且耐受性良好。

2.2 張力等［7］報道的采用吉非替尼進行維持治療的前瞻性、隨機、安慰劑對照的大型Ⅲ期臨床研究(INFORM研究)顯示，共納入296例常規(guī)一線化療后獲完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)ⅢB期或IV期的NSCLC患者，隨機分為吉非替尼維持治療或安慰劑觀察對照組。結(jié)果顯示:相比對照組，治療組 PFS明顯延長(4.8m vs 2.6m，HR=0.42，P ＜0.0001);治療組的 ORR、DCR、QOL 改善均顯著優(yōu)于安慰劑組(P=0.0001)。而針對EGFR突變的亞組分析顯示，治療組與安慰劑組mPFS有非常顯著的差異(16.6m vs 2.8m，HR=0.17，P＜0.0001)。EGFR突變陰性患者中，吉非替尼組和安慰劑組mPFS無差異(2.7m vs 1.5m，HR=0.64);EGFR突變狀態(tài)未知的患者中，兩者mPFS亦無差異(5.1m vs 2.7m，HR=0.43)。吉非替尼組癥狀改善率顯著優(yōu)于安慰劑組(EFQ 27.6%vs 10.3%，OR=3.31，P=0.0012)。吉非替尼維持治療中國局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC，與安慰劑相比，PFS顯著延長，ORR、DCR以及癥狀改善率均顯著高于安慰劑組，兩組OS沒有顯著差異，EGFR突變陽性亞組的患者吉非替尼帶來的PFS獲益最顯著。

3.晚期非小細胞肺癌二、三線治療

3.1 美國學(xué)者斯皮格爾(Spigel)等［8］報告的一項針對肺癌MET分子靶點的Ⅱ期臨床研究比較了MET單抗(OAM4558g)聯(lián)合厄洛替尼與安慰劑二/三線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在意向治療(ITT)人群中的MET受體陽性亞組，OAM4558g+厄洛替尼組患者的PFS期(2.9m vs 1.5m，P=0.04)和 OS期(12.6m vs 3.8m，P=0.002)都顯著優(yōu)于安慰劑+厄洛替尼組。而在MET受體陰性亞組中，OAM4558g聯(lián)合厄洛替尼則似乎對患者有害，OAM4558g+厄洛替尼組與安慰劑+厄洛替尼組的PFS期(1.4m vs 2.7m，P=0.05)和OS期(8.1m vs 15.3m，P=0.16)均無明顯差異。該研究提示，Met高表達與預(yù)后呈相反關(guān)系，MetMAb聯(lián)合厄洛替尼能增加Met高表達亞組患者的PFS和OS，亞組人群的療效結(jié)果顯示了診斷發(fā)展的重要性。2011年，將在MET陽性患者群體中進一步開展相關(guān)Ⅲ期臨床試驗。

3.2 孫燕等［9］的一項研究報告，?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的多中心、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗ICOGEN顯示，接受一線或二線化療后疾病進展的NSCLC患者被隨機分為?？颂婺?150mg，每日3次)或吉非替尼治療組(250mg，每日1次)。主要終點是PFS。兩組的基線特征平衡。結(jié)果顯示，?？颂婺峤MmPFS較吉非替尼組延長35日(137日vs102日，HR為0.84)，達到了主要非劣效性終點。?？颂婺岷图翘婺峤MOS相似(504日vs 531日)。此外，埃克替尼和吉非替尼組ORR、DCR、TTP和健康相關(guān)生活質(zhì)量相似。?？颂婺岷图翘婺峤M不良反應(yīng)發(fā)生率前者顯著低于后(60.5%vs 70.4%，P=0.04)。?？颂婺釋Β驜/Ⅳ期NSCLC的療效不劣于吉非替尼，?？颂婺岬闹形籔FS、ORR、DCR和OS方面二者非常接近，在安全性方面，對于曾經(jīng)接受過一、二線化療的NSCLC患者來說，?？颂婺彷^吉非替尼有更好的耐受。

4.輔助治療

Kreuter等［10］報道的一項比較培美曲賽+順鉑(PP)與長春瑞濱+順鉑(NP)應(yīng)用于非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療的Ⅱ期臨床研究顯示，研究納入16個中心132例患者，并將其隨機分入PP組(111例)或NP組(113例)，主要研究終點為臨床可行性。結(jié)果表明，PP組和 NP組的可行性率分別為95.5%和75.4%(P=0.0010);3/4級血液學(xué)毒性(%)分別為10.5%和73.5%(P＜0.0001);3/4級非血液學(xué)毒性(%)分別為33%和31%(P=0.7988)。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案安全可行，毒性少于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案，給藥情況優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案，劑量強度高。

5.新藥研發(fā)

5.1 Lara等［11］報道的一項國際多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(卡鉑/紫杉醇±ASA404的研究)顯示，研究納入1299例患者，隨機給予紫杉醇(200mg/m2)和卡鉑［曲線下面積(AUC)=6］±ASA404(1800mg/m2)一線治療，主要終點為OS期。結(jié)果顯示，CP+ASA404組與CP+安慰劑組的中位OS期無差異(13.4m vs 12.7m，HR=1.01，P=0.535)。兩組mPFS期無差異，HR=1.04，P=0.7。兩組不良事件(AE)發(fā)生率各為25%，總RR亦無差異，均為25%。最常見AE為粒細胞減少癥、脫發(fā)、嘔吐和乏力。4級粒細胞減少癥(27%vs 19%)與輸液部位疼痛(10%vs 0.5%)更常見于CP+ASA404組。故單用CP方案可取得超過12.5個月的中位OS期，超出了事前假設(shè)。ASA404聯(lián)合CP，盡管患者總體耐受性良好，但未能提高療效。

5.2 Socinski等［12］報道了一項隨機Ⅲ期臨床研究比較nab-紫杉醇+卡鉑與紫杉醇+卡鉑(CP)一線治療晚期NSCLC的療效顯示，研究納入ⅢB/IV期NSCLC，既往未治療，ECOG PS 0-1，足夠器官功能的患者，兩組基線特征分布均衡，隨機分為nab-紫杉醇(100mg/m2)+卡鉑(曲線下面積(AUC)=6)或紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(曲線下面積(AUC)=6)，主要研究終點為ORR。結(jié)果顯示，nab-紫杉醇+卡鉑組較CP的ORR顯著提高(33%vs 25%，P=0.005)，兩組的 OS和 PFS均無差異(12.1m vs 11.2m，P=0.922，6.3m vs 5.8m，P=0.902)。研究顯示，nab-紫杉醇+卡鉑化療提高ORR，與CP相比，不能顯著延長PFS和OS。

5.3 Molina等［13］報道了一項比較培美曲賽+索拉非尼和培美曲塞單藥二線治療晚期NSCLC(非鱗癌)的隨機Ⅱ期臨床研究(NCCTG N0626)顯示，研究納入100例患者，隨機分為培美曲賽+索拉非尼組和培美曲塞單藥組，主要研究終點為PFS。結(jié)果表明，培美曲賽+索拉非尼和培美曲塞單藥兩組的PFS和OS均無明顯差異(3.4m vs 4.1m，P=0.26，9.4m vs 10.4m，P=0.24)。研究顯示培美曲塞聯(lián)合索拉非尼與單用培美曲塞相比，未能顯著延長PFS和OS。

6.結(jié)論

對EGFR突變患者，一線治療可選擇EGFR-TKI或化療;對未選擇非鱗癌患者，可選擇吉西他濱/順鉑/貝伐單抗優(yōu)于厄洛替尼/貝伐單抗;吉非替尼維持治療可改善PFS，但OS未獲益，培美曲塞維持治療可改善PFS;索拉非尼聯(lián)合培美曲塞二線治療NSCLC，未能顯著延長PFS。總之，盡管肺癌的分子靶向治療發(fā)展迅速并顯示出誘人的前景，但其治療的特異性和有效性尚待進一步明確，關(guān)鍵還在于尋找特異的靶點和生物標(biāo)志物以更好的指導(dǎo)NSCLC的個體化治療。

1 T.Abe，et al.2011 ASCO，oral abstract session，2011:7509.

2 Thomas M，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7504.

3 Inoue A，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7519.

4 Rosell R，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7503.

5 Zhou C et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advance d EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL，CTONG-0802):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study［J］.Lancet Oncol.2011，Aug，12(8):735-742.

6 Paz-Ares LG，et al.Treatment rationale and study design for a phase III，double-blind，placebo-controlled study of maintenance pemetrexed plusbest supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatinfor advanced nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.BMC Cancer，2010 Mar 8，10:85.

7 Zhang L，et al.2011 ASCO Abstract，LBA，2011:7511.

8 David R Spigel，et al.2011 ASCO，Oral Abstract，2011:7505.

9 Sun，et al.2011 ASCO，poster discussion，2011:7522.

10 Kreuter M，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7002.

11 Lara P，et al.Randomized phase III placebo-controlled trial of carboplatin and paclitaxel with or without the vascular disrupting agent vadimezan(ASA404)in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011 Aug 1，29(22):2965-2971.

12 Socinski MA，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7551.

13 Molina J R，et al.2011 ASCO Abstract，2011:7513.